一种普拉格雷中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种普拉格雷中间体化合物的制备方法，该方法包括如下几个步骤：（1）氨基保护反应：4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐为原料，通过卤化反应、烷基化反应、与醇钠脱保护反应及HCl气体酸化反应得目标化合物，该方法简单，工艺先进，生产过程中产生的三废少，环保压力小，且收率高，适用于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种普拉格雷中间体的制备方法
本专利技术医药合成领域，具体涉及一种抗血小板凝聚药物普拉格雷中间体的制备方法。
技术介绍
普拉格雷（Prasugrel），化学名：2-乙酰氧基-5-（α-环丙基羰基-2-氟苄基）-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，结构式如下式（Ⅰ）：普拉格雷作为一种新型口服抗血小板凝聚药物，由日本Sankyo公司和美国EliLilly公司共同开发研制，并于2009年2月23日获欧盟批准上市。研究表明普拉格雷的预防血栓的作用比氯吡格雷的作用强，在试验中发现普拉格雷能更快起作用，普拉格雷组的患者用药后血液中的血栓比氯吡格雷组要少，普拉格雷比目前批准剂量的氯吡格雷在抑制ADP诱导血小板凝聚上的效果更强劲，普拉格雷组缺血事件的发生率比氯吡格雷组降低，普拉格雷抗血小板聚积的作用明显而且迅速。且在普拉格雷临床研究的代号为JUMBO-TIMI26第二阶段研究中，普拉格雷的确比氯匹格雷更快和更统一的抑制了血小板。专利US4740510和EP0542411公开了一种普拉格雷的制备方法，其合成路线如下：专利CN101402506也公开了一种普拉格雷的制备方法，其合成路线如下：在以上两种方法中，都使用了2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐（化合物1）和邻氟苄基环丙基酮发生亲核取代反应，然后酰基化得到2-乙酰氧基-5-（a-环丙基羰基-2-氟苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶（普拉格雷）但是原料化合物1目前不能方便获得，没有廉价的工业品可买。专利US4740510公开了一种它的制备方法，其合成路线如下：该方法是由4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶为起始原料在低温下与正丁基锂、硼酸三丁酯反应得到5-三苯甲基-2-氧-2,4,5,6,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶，最后与甲酸反应得到。其反应条件比较苛刻，需要-40℃的低温，同时正丁基理易燃易爆，会给大规模生产带来危险。在EP192535中也公开了2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐的制备方法，但是该专利方法合成的步骤多，收率低，合成成本高，不利于下业化大生产。在CN101245073A中公开了一种制备普拉格雷的新中间体，但其选用苄基保护，后续脱保护步骤将十分困难。结构式如下：针对目前合成普拉格雷中存在的收率低、成本高、环保压力大等缺陷，进一步研究高收率、低成本、绿色环保的普拉格雷合成方法具有广阔的市场前景，这就需要研发新的普拉格雷中间体，为改善普拉格雷的合成方法提供保证。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一种普拉格雷重要中间体式(1)的制备方法。所述普拉格雷中间体的结构式如下所示：本专利技术的制备方法包括以下几个步骤：1）氨基保护反应：化合物1与二碳酸二叔丁酯（BOC试剂）在二氧环烷溶剂中反应得化合物22）卤化反应：化合物2在卤化剂作用下发生卤化反应得到化合物33）烷基化反应：化合物3与六碳以下的低级醇钠反应得化合物4，其中R代表六碳以下烷基4）脱保护反应：化合物4与HCl气体反应得化合物1上述步骤1），反应时所用的溶剂包括：醇、酯类、二氧环烷、二氯甲烷、四氢呋喃、苯、甲苯、乙腈、DMF等，优选二氧环烷，反应温度60-100℃，优选温度为80℃。上述步骤2），卤化时所用的卤化剂为CuCl2或CuBr2，优选CuCl2，所用溶剂为甲醇。上述步骤3），所用醇钠为六碳以下醇钠，优选甲醇钠，所用溶剂为甲醇。上述步骤4），所用溶剂为甲醇，HCl为该气体的饱和甲醇溶液，反应结束后粗品用丙酮、异丙醚精制即得到化合物1。本专利技术的有益效果在于：本专利技术的制备方法中所使用的原料易得，同时该方法反应条件温和，不需要超低温条件下反应，不使用易燃易爆的试剂，适于大规模的工业生产，安全性高，且反应收率更高，成本更低。本专利技术公开的普拉格雷中间体（化合物1），其制备方法简单，工艺先进，生产过程中产生的三废少，环保压力小，且收率高，适用于工业化生产。具体实施方式现通过以下实施例来进一步描述本专利技术的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本专利技术的范围，同时本领域普通技术人员根据本专利技术所做的显而易见的改变和修饰也包含在本专利技术范围之内。实施例15-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶（化合物2）的制备：将4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐（化合物5）12.6g加入250ml三口烧瓶中，向三口烧瓶中加150ml二氧六环，机械搅拌并用水浴升温，原料很快溶解，当温度升至80℃时，加15.2gk2CO3搅拌0.5h，滴加二碳酸二叔丁酯16.5g，继续搅拌反应1h，停反应并降至室温，过滤，滤液加200ml乙酸乙酯和200ml氨水搅拌，分液，乙酸乙酯层水洗、盐洗、干燥，浓缩至干得16.8g既为化合物2。实施例22-氯-5-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶（化合物3）的制备：向250ml三口烧瓶中加15.8g化合物2，加200ml甲醇搅拌溶解，加5.6gCuCl2继续搅拌反应4h，停反应，加200ml乙酸乙酯和300ml饱和碳酸氢钠溶液搅拌，分液，乙酸乙酯层水洗、盐洗、干燥，浓缩至干得18.8g既为化合物3实施例32-甲氧基-5-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶（化合物4）的制备：将18g化合物3，11.5g甲醇钠加入250ml三口烧瓶中，加150ml甲醇，磁力搅拌，在氮气保护下加热回流24h，冷却，过滤，滤液加200ml乙酸乙酯和300ml纯水搅拌，分液，乙酸乙酯层水洗、盐洗、干燥，浓缩至干得粗品，过硅胶柱纯化，得8.4g化合物4。实施例42-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐（化合物1）的制备：将16g化合物4溶解在300ml自制的盐酸甲醇溶液中，通HCl气体，室温搅拌12h，将反应液浓缩至干，用200ml丙酮溶解，滴加400ml异丙醚，有大量晶体析出，过滤、烘干得6.5g化合物1。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种普拉格雷中间体2‑氧‑2,4,5,6,7,7a一六氢噻吩并[3,2‑c]吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于包括以下几个步骤：1）氨基保护反应：化合物5与二碳酸二叔丁酯（BOC试剂）在二氧环烷溶剂中反应得化合物22）卤化反应：化合物2在卤化剂作用下发生卤化反应得到化合物33）烷基化反应：化合物3与六碳以下的醇钠反应得化合物4，其中R代表六碳以下烷基4）脱保护反应：化合物4溶解后通HCl气体反应得化合物1

【技术特征摘要】
1.一种普拉格雷中间体2-氧-2,4,5,6,7,7a一六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于包括以下几个步骤：1)氨基保护反应：化合物5与二碳酸二叔丁酯在1,4-二氧杂环己烷溶剂中反应得化合物22)卤化反应：化合物2在卤化剂作用下发生卤化反应得到化合物33)亲核取代反应：化合物3与甲醇钠反应得化合物4，其中R代表甲基4)脱保护反应：化合物4溶解后通HCl气体反应得化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵志全，白文钦，张杰，李迪，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37