制造地加瑞克制造技术

本发明专利技术提供生产冻干的地加瑞克(degarelix)产品的方法，所述产品在以20mg/ml的量用注射用水重构后,显示至多15mPas的粘度。本发明专利技术还提供冻干的地加瑞克药物物质，其在以20mg/ml的量溶解于水后显示至多3.2mPas的粘度,并且本发明专利技术还提供制备该冻干的地加瑞克药物物质的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制造地加瑞克
本专利技术涉及制备地加瑞克(degarelix)的制造方法。专利技术背景前列腺癌是工业化世界中男性发病和死亡的主要原因。地加瑞克,也称为FE200486,是第三代促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂(GnRH阻断剂)，其被开发和批准用于需要雄激素消融治疗的前列腺癌患者(Doehn等人,Drugs2006,vol.9,No.8,pp.565-571；WO09846634)。地加瑞克通过直接且竞争性阻滞脑垂体中的GnRH受体而起作用，并且与其他GnRH拮抗剂一样，不会引起经由下丘脑-脑垂体-性腺轴的促黄体激素产生的初始刺激，并且因此不会引起睾酮激增或临床爆发(VanPoppel，CancerManagementandResearch，2010：239-52；VanPoppel等，Urology，2008，71(6)，1001-1006)；James，E.F.等，Drugs，2009，69(14)，1967-1976)。地加瑞克是一种合成的直链十肽，其含有七个非天然氨基酸，其中五个是D-氨基酸。在该十肽的主链中具有十个手性中心。在该序列的位置5处的氨基酸残基在侧链取代中具有额外的手性中心，产生总共十一个手性中心。其CAS登记号是214766-78-6(游离碱的)，并且其以商标FirmagonTM可商购获得。该药物物质在化学上被命名为D-丙氨酰胺，N-乙酰基-3-(2-萘基)-D-丙氨酰-4-氯-D-苯丙氨酰-3-(3-吡啶基)-D-丙氨酰-L-丝氨酰-4-[[[(4S)-六氢-2,6-二氧代-4-嘧啶基]羰基]氨基]-L-苯丙氨酰-4-[(氨基羰基)氨基]-D-苯丙氨酰-L-亮氨酰-N6-(1-甲基乙基)-L-赖氨酰-L-脯氨酰-并且由以下化学结构(下文也称为式I)表示：地加瑞克的结构也可以表示为：Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(L-Hor)-D-4Aph(Cbm)-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2其中Ac是乙酰基，2Nal是2-萘基丙氨酸，4Cpa是4-氯苯丙氨酸，3Pal是3-吡啶基丙氨酸，Ser是丝氨酸，4Aph是4-氨基苯丙氨酸，Hor是氢化乳清酸，Cbm是氨基甲酰基，Leu是亮氨酸，Lys(iPr)是N6-异丙基赖氨酸，Pro是脯氨酸而Ala是丙氨酸。为了描述本专利技术的目的，地加瑞克中的每个氨基酸将被赋予如下的简化符号：AA1是D-2Nal，AA2是D-4Cpa，AA3是D-3Pal，AA4是Ser，AA5是4Aph(L-Hor)，AA6是D-Aph(Cbm)，AA7是Leu，AA8是Lys(iPr)，AA9是Pro并且AA10是D-Ala。因此,地加瑞克可以表示为Ac-AA1-AA10-NH2。之前使用如在WO98/46634和Jiang等人,J.Med.Chem.2001,44,453-467中报道的Boc-固相肽合成(SPPS)方法制备地加瑞克。WO2010/12835和WO2011/066386描述了使用Fmoc策略制备地加瑞克。WO2012/055905和WO2012/055903描述了地加瑞克的液相合成。专利技术概述地加瑞克的物理化学表征显示该十肽具有自聚集的能力,并且最终形成凝胶水溶液。自聚集使该化合物在皮下或肌肉内注射时在原位形成贮存制剂(depot)。显示该地加瑞克贮存制剂根据剂量提供活性物质持续释放数月。目前,第一次注射以120mg(40mg/ml)的剂量施用所述药物,并且以80mg(20mg/ml)的剂量用于持续释放超过一个月。本专利技术人出人意料地发现重构的药品的粘度、和由此产生的持续释放性质和生物利用度可以通过加工粗肽(例如通过Fmoc策略,液相合成或其它途径获得)为药物物质而被控制。与药物物质相关的粘度出人意料地与和药品相关的粘度关联,即使在进一步重构和冻干之后。药品的粘度必须被控制在至多(upto)15mPas的范围内,优选在2至12mPas的范围内,以获得所需的贮存制剂形成和由此产生的持续释放。本专利技术提供允许制造显示该粘度的药品的方法，所述粘度是在用重构液以20mg地加瑞克/ml重构液的浓度重构后所确定的。在第一个方面,本专利技术因此提供控制地加瑞克产品的粘度不大于15mPas,优选在2至12mPas范围内的方法，所述粘度是在用注射用水以20mg地加瑞克游离碱/ml的量重构后所确定的，所述方法包括以下步骤：1.提供冻干的地加瑞克药物物质，所述地加瑞克药物物质显示至多3.2mPas的粘度，所述粘度是在以20mg地加瑞克游离碱/ml的量溶解于含甘露醇(2.5％w/V)的水后所确定的2.将冻干的地加瑞克药物物质溶解于含甘露醇的水以提供含水的地加瑞克-甘露醇混合物；3.冻干所述含水的地加瑞克-甘露醇混合物以提供所述地加瑞克药品。在第二个方面,本专利技术提供生产显示至多15mPas,优选在2至12mPas范围内的粘度的冻干的地加瑞克产品的方法,所述粘度是在用注射用水以20mg地加瑞克游离碱/ml的量重构后所确定的，所述方法包括以下步骤：1.提供冻干的地加瑞克药物物质，所述地加瑞克药物物质显示至多3.2mPas的粘度，所述粘度是在以20mg地加瑞克游离碱/ml的量溶解于含甘露醇(2.5％w/V)的水后所确定的2.将冻干的地加瑞克药物物质溶解于含甘露醇的水以提供含水的地加瑞克-甘露醇混合物；和3.冻干所述含水的地加瑞克-甘露醇混合物以提供所述地加瑞克药品。在第三个方面,本专利技术提供生产包含冻干的地加瑞克药品和用于重构的液体(重构液)的地加瑞克药品的方法，所述地加瑞克药品在用所述液体以20mg地加瑞克游离碱/ml的量重构后显示至多15mPas,优选在2至12mPas范围内的粘度,所述方法包括以下步骤：1.将冻干的地加瑞克药物物质溶解于含甘露醇的水溶液以提供地加瑞克-甘露醇混合物；2.冻干所述地加瑞克-甘露醇混合物以提供所述地加瑞克药品,其中在冻干之前将降粘度剂(viscosity-reducingagent)添加至地加瑞克-甘露醇混合物。本专利技术还提供冻干的地加瑞克药物物质，所述地加瑞克药物物质在以20mg地加瑞克游离碱/ml的量溶解于含有2.5重量％甘露醇的水后显示至多3.2mPas的粘度,和提供该冻干的地加瑞克药物物质的方法。此外,本专利技术提供包含冻干的地加瑞克药品和重构液的地加瑞克药品，所述地加瑞克药品在用所述重构液以20mg地加瑞克游离碱/ml的量重构后,显示至多15mPas,优选在2至12mPas范围内的粘度,并且以0.001至5mg/ml的量含有降粘度剂。附图说明图1显示药物物质粘度和药品粘度之间的关系。图2和3显示在第3天(图2)和第28天(图3)地加瑞克剂量给药悬浮液(20mg/ml)的动态粘度和地加瑞克血浆浓度(大鼠)之间的关系。专利技术详述根据第一和第二方面二者的生产冻干的地加瑞克产品的方法以将更详细描述的地加瑞克药物物质开始。地加瑞克药物物质可以通过在WO98/46634,WO2010/12835和WO2011/066386中所公开的固相肽合成,或通过在WO2012/055905或WO2012/055903中公开的液相肽合成制备十肽地加瑞克。该肽合成提供粗品地加瑞克，将所述粗品地加瑞克进一步纯化并随后冻本文档来自技高网...

【技术保护点】
冻干的地加瑞克药物物质，所述药物物质基本上由地加瑞克、乙酸、和残余量的水组成，所述药物物质在以20mg地加瑞克游离碱/ml含有2.5重量％甘露醇的水的量溶解于水后,显示至多3.2mPas的粘度。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.06.01 EP 12170454.81.冻干的地加瑞克药物物质，所述药物物质由以下组成：地加瑞克、4.5至10.0重量％的乙酸和残余量的水，所述药物物质在以20mg地加瑞克游离碱/ml含有2.5重量％甘露醇的水的量溶解于水后，显示至多2.5mPas的粘度，其中所述地加瑞克药物物质通过包括以下步骤的方法获得：用乙酸终浓度6至40重量％的乙酸处理纯化的地加瑞克。2.冻干的地加瑞克药物物质，所述药物物质由以下组成：地加瑞克、4.5至10.0重量％的乙酸、残余量的水和由于生产工艺产生的杂质，所述药物物质在以20mg地加瑞克游离碱/ml含有2.5重量％甘露醇的水的量溶解于水后，显示至多2.5mPas的粘度，其中所述地加瑞克药物物质通过包括以下步骤的方法获得：用乙酸终浓度6至40重量％的乙酸处理纯化的地加瑞克。3.根据权利要求1或2所述的冻干的地加瑞克药物物质，所述药物物质在以20mg地加瑞克游离碱/ml含有2.5重量％甘露醇的水的量溶解于水后，显示1.15至2.0mPas的粘度。4.根据权利要求1或2所述的冻干的地加瑞克药物物质，所述药物物质具有10重量％或更小的含水量。5.一种生产根据权利要求1至4中任一项所述的地加瑞克药物物质的方法，所述方法包括以下步骤：a.纯化通过液相或固相肽合成所获得的地加瑞克，以获得具有至少95％的纯度的地加瑞克溶液；b.蒸发溶剂以浓缩所述地加瑞克溶液，以获得聚集的地加瑞克；c.用乙酸将聚集的地加瑞克解聚，其中结束时的乙酸浓度在15至35体积％的范围内；和d.冻干解聚的地加瑞克以提供所述地加瑞克药物物质。6.根据权利要求5所述的方法，其中步骤c中的温度在-5至30℃的范围内。7.根据权利要求5和6中任一项所述的方法，其中地加瑞克游离碱的浓度在10至35g/l的范围内。8.一种生产根据权利要求1至4中任一项所述的地加瑞克药物物质的方法，所述方法包括以下步骤：a.纯化通过液相或固相肽合成所获得的地加瑞克，以获得具有至少95％的纯度的地加瑞克溶液；b.将所述地加瑞克溶液加样于色谱柱；c.用具有在27至37重量％范围内的浓度的乙酸从所述柱上洗脱地加瑞克以提供洗脱的地加瑞克；d.冻干所述洗脱的地加瑞克以...

【专利技术属性】
技术研发人员：格雷戈里·施瓦希，安德斯·尼尔森，蒂内·伊丽莎白·戈特沙尔克伯文，约恩·霍尔贝克·拉斯穆斯，比吉塔·默恩斯塔姆，安德斯·齐尔克，乌尔夫·安比，延斯·福斯加德，
申请(专利权)人：辉凌公司，
类型：发明
国别省市：荷兰;NL