本发明专利技术提供促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂用于安全和有效治疗雄激素依赖性前列腺癌而不会导致睾酮峰值和/或GnRH激动剂疗法的其它副作用如尿道感染、或关节痛相关或心血管副作用的应用和给药方案。
【技术实现步骤摘要】
用GNRH拮抗剂地加瑞克治疗前列腺癌的方法 本申请是申请日为2009年2月10日的中国专利申请200980112779.3的分案申请。 专利技术背景前列腺癌是工业化国家中男性发病率和死亡率的一个主要原因。美国癌症协会(American Cancer Society)估计在2007年,仅在美国即诊断有约218，890例前列腺癌新病例。前列腺癌是美国男性中癌症死亡的第二主要原因，仅次于肺癌。然而，尽管在6名男性中约有I人在其一生中会将被诊断为前列腺癌，但是在35人中仅有I人将会死于前列腺癌。美国癌症协会(The American Cancer Society)估计在2007年在美国有27，050名男性死于前列腺癌。前列腺癌占男性中癌症相关的死亡的约9%。尽管前列腺癌发生率在20世纪80年代晚期急剧增加，但是认为大部分这种增加反映了通过广泛应用前列腺-特异性抗原(PSA)检测在检测和诊断中的提高。事实上，前列腺癌的发生率自从20世纪90年代早期已经下降，并且自从20世纪90年代早期，前列腺癌的死亡率也已经下降(见SEER规划和国家健康统计中心(National Center for HealthStatistics) (http://seer.cancer, gov/)。超过90%的前列腺癌在局部和区域性阶段发现(局部意味着其仍旧限于前列腺；区域性意味着其已经从前列腺扩散到附近区域，但是未及远端位点，如骨)。当与未患有癌症的相同年龄和种族的男性比较时(相对存活)，对于这些男性的5年相对存活率接近100%，然而，对于诊断时，前列腺癌即已经扩散到身体的远距离部分的男性，5-年相对存活率仅为约32%。估计，仅在美国每年在前列腺癌治疗上的花费即为约80亿美元(Cancer Trends Progress Report (癌症趋势进展报道)(http://progressreport.cancer, gov))。大多数前列腺癌的生长依赖于睾酮，目前对晚期前列腺癌的医学管理包括雄激素阻断(androgen deprivation),其可通过双侧睾丸切除术或通过施用促性腺激素释放激素(GnRH)受体激动剂来实现。许多年来摘除睾丸(阉割)作为减少前列腺癌生长的手段是阻止性腺分泌雄激素的标准方法。近年来，已经通过化学手段通过干扰黄体生成素(LH)的产生来扰乱雄激素的分泌，黄体生成素调节雄激素的合成。来自随机化研究的证据强烈地表明在伴有或不伴有淋巴结转移的非转移性局部晚期疾病中的早期内分泌治疗与生存益处相关(参见 Granfors 等(1998) J.Urol.(泌尿学杂志)159:2030-34 ；Messing 等(1999)N.Eng.J.Med.(新英格兰医学杂志)341:1781-88 ;以及(1997) Br.J.Urol.(英国泌尿学杂志)79:235-46)。促性腺激素释放激素(GnRH)是一种由下丘脑产生的天然激素，其在垂体中与受体相互作用以刺激LH的产生。为了减少LH产生，已经开发了 GnRH受体(GnRH-R)的激动剂，诸如亮丙立德(Ieuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)。所述GnRH激动剂通常是GnRH的类似物，十肽 pyroGlu-HiS-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2。例如，与天然激素相t匕，在6-位置具有D-异构体替换Gly的GnRH激动剂对于受体具有更强的结合亲和性/强度和更大的生物学潜力；一个实例是具有下式的[D-Ala6]-GnRH(在美国专利号4，072，668中所述):pGlu_HiS-Trp-Ser-Tyr-D-Ala-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2。所述 GnRH-R 激动剂初始的作用是刺激LH释放，并且仅在延长治疗后的作用是使GnRH-R脱敏，使得LH不再产生。该激动剂对LH生产的初始刺激作用导致雄性激素生产的初始激增(initial surge)，使得对激动剂治疗的初始反应是患者状况的恶化，而非改善(例如，肿瘤生长可能加快)。此现象，已知为“睾酮激增(testosterone surge) ”或“突发反应(flare reaction) ”可持续2-4周之久。另外地，该激动剂的各次相继给药可导致额外的小的LH激增(已知为“慢性急性发作(acute-on chronic) ”现象)，其可进一步使病症恶化。睾酮激增刺激前列腺癌并且可导致当前症状的恶化或新症状诸如脊髓压迫症、骨痛和尿道梗阻的出现(Thompson等(1990)J.Urol.(泌尿学杂志)140:1479-80 ;Boccon-Gibod 等(1986) Eur.Urol.(欧洲泌尿学)12:400-402)。已经采取的避免该问题的一种方式已将GnRH-R激动剂与抗雄激素物质，诸如氟他胺(flutamide)联合施用(已知为完全雄激素阻断治疗(total androgen ablationtherapy) (AAT)) XnRH-R激动剂与抗雄激素物质联合的激素治疗已经被用作根治性前列腺切除术之前的已知为辅助治疗的预治疗。然而，抗雄激素物质的应用与严重的肝脏和胃肠道副作用有关。已经开发了促性腺激素释放激素受体(GnRH-R)拮抗剂以克服与GnRH激动剂相关的“睾酮激增”或“突发反应”。然而，GnRH拮抗剂肽经常与组胺释放活性的发生有关。此组胺释放活性代表了此类拮抗剂的临床应用的严重障碍，因为组胺释放导致不良副作用诸如水肿和瘙痒。对于改善的GnRH拮抗剂的研究已经导致了抗排卵肽(Antide)，即[AcHNal1，D-4ClPhe2，D-3Pal3，Lys (Nic)5，D-Lys (Nic)6，ILys8，D-Ala10]-GnRH ;和西曲瑞克(Cetrorelix), BP [AcHNal1，D_4ClPhe2，D_3Pal3，D-Cit6，D-Ala1。]-GnRH 的制备。美国专利号5，516，887描述了在抑制血浆睾酮方面，比抗排卵肽更有效的GnRH拮抗剂，例如[AC-D-2NB11, D-4ClPhe2，D_3Pal3，D_NE-氨基甲酰基 Lys6，Ilys8, D-Ala1。]-GnRH，其被称为安雷利克斯(Antarelix)。此外，美国专利号5，296，468公开了许多GnRH拮抗剂的设计和合成，其中选择的残基的侧链反应从而产生氰基胍基(cyanoguanidino)部分,其中一些随后自发转化为需要的杂环，例如3-氨基-1，2，4-三唑(atz)。这样的氰基胍基部分构建在氨基酸侧链，如赖氨酸、鸟氨酸、4-氨基苯丙氨酸(4Aph)或其延伸的链形式，如4-氨基高苯丙氨酸(4Ahp)中的ω-氨基基团上。在5位和6位具有所述显著修饰的或非天然氨基酸的GnRH拮抗剂显示良好的生物学潜力，并且在Aph上构建的那些通常被认为是特别有效的。特别有用的一种是柳氮磺吡啶 B (Azaline B)，即[AcUNal1，D_4ClPhe2，D_3Pal3，4Aph (atz)5，D-4Aph(atz)6, ILys8,D-Ala10]-GnRHo 美国专利号 5，506，207 公开了在 5 位和 6-位具有酰化的、氨基取代的苯丙氨酸残基侧链的生物本文档来自技高网...
【技术保护点】
地加瑞克在制备用于治疗受试者中的前列腺癌的药物中的应用，所述治疗具有减少的肌骨骼疾病和/或结缔组织疾病中的一种或多种的发生率和/或可能性。
【技术特征摘要】
2008.02.29 EP 08250703.9;2008.02.11 US 61/027,7411.地加瑞克在制备用于治疗受试者中的前列腺癌的药物中的应用，所述治疗具有减少的肌骨骼疾病和/或结缔组织疾病中的一种或多种的发生率和/或可能性。2.根据权利要求1的应用，其用于在经治疗的受试者中以减少的关节痛和/或肌骨骼强直的发生率和/或可能性进行治疗。3.地加瑞克在制备用于治疗受试者中的前列腺癌的药物中的应用，所述治疗具有减少的泌尿或肾脏系统疾病的发生率和/或可能性。4.根据权利要求3的应用，其用于以...
【专利技术属性】
技术研发人员：蒂内·科尔·奥尔森，波埃里克·佩尔森，佩尔·坎托，艾格伯特·A·范德默朗，延斯克里斯蒂安·斯洛特·延森，
申请(专利权)人：辉凌国际制药瑞士有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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