本发明专利技术公开一种愈创木酚磺酸钾的制备方法，依次包括如下步骤：A、以结构如式(I)所示的2-羟基乙酰苯胺为原料，与溶于有机溶剂中的三氧化硫进行磺化反应制得2-羟基-5-磺酸基乙酰苯胺，并浓缩；B、在酸性条件下进行乙酰氨基水解和重氮化反应；C、所得重氮盐与含有氢氧化钾的甲醇溶液进行甲氧基化反应得到结构如式(II)所示的3-甲氧基-4-羟基苯磺酸；D、然后在氯化钾溶液中分离纯化，制得纯度达到99%以上的结构如式(III)所示的4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钾目标产物。本发明专利技术反应原料价廉易得，反应条件温和、所得产物结构单一，后处理简单及适宜于规模化生产。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开，依次包括如下步骤：A、以结构如式(I)所示的2-羟基乙酰苯胺为原料，与溶于有机溶剂中的三氧化硫进行磺化反应制得2-羟基-5-磺酸基乙酰苯胺，并浓缩；B、在酸性条件下进行乙酰氨基水解和重氮化反应；C、所得重氮盐与含有氢氧化钾的甲醇溶液进行甲氧基化反应得到结构如式(II)所示的3-甲氧基-4-羟基苯磺酸；D、然后在氯化钾溶液中分离纯化，制得纯度达到99%以上的结构如式(III)所示的4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钾目标产物。本专利技术反应原料价廉易得，反应条件温和、所得产物结构单一，后处理简单及适宜于规模化生产。【专利说明】
本专利技术涉及一种愈创木酚磺酸钾的合成新方法，特别是高纯度的对位愈创木酚磺 酸钾的合成方法，属于医药化工
。
技术介绍
愈创木酚磺酸钾是强力祛痰剂，使呼吸道腺体分泌增加，痰液被稀释，易于咳出； 可增强抗胆碱药如阿托品的作用；与镇静、催眠药、抗过敏药并用可增加本品对中枢的 抑制作用。目前市面上销售的愈创木酚磺酸钾成品常常是4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钾 和3_轻基_4_甲氧基苯横酸钾（英文名称为potassium 4-hydroxy-3_methoxybenzene-sulphonate/potassium 3-hydroxy-4_methoxybenzenesulphonate)的混合物。2014 年，中 国愈创木酚磺酸钾复方药品销量达到5MG，较2013年增长25%。在过去五年（2009-2014年） 年均增长30%。市场需求潜力很大。 目前合成愈创木酚磺酸钾的方法主要是由愈创木酚(邻甲氧基苯酚）及其衍生物 进行磺化制得。所得产物主要是4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钾和3-羟基-4-甲氧基苯磺酸 钾的混合物，大致4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钾和3-羟基-4-甲氧基苯磺酸钾的比例为70% :30%。只有日本生产的产品可以达到4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钾98%以上。由于愈创木 酚磺酸钾的两种异构体的混合物的药效相对较差，因此，开发研究高纯度的4-羟基-3-甲 氧基苯磺酸钾产品有着广阔的市场前景。 磺化反应是传统的常规有机化学反应，是磺化剂直接以磺酸基取代氢原子所进行 的反应。常用的磺化剂有浓硫酸、溶于氯代烃、液体二氧化硫、二氧六环和吡啶等不同溶剂 中的三氧化硫、氯磺酸、二氧化硫和氯气的混合物以及硫酰氯等。硫酸是一种较温和的磺化 齐U，用于大多数芳香族化合物的磺化；三氧化硫是较激烈的磺化剂，由于会产生副产物，一 般是溶于溶剂中使用。另外，控制磺化反应的温度非常重要，温度低时，磺酸基易进入取代 基的邻位，温度高时，磺酸基易进入取代基的对位。当在磺化反应中使用催化剂时，易改变 磺化反应的方向，这也是磺化反应的一个特点。磺化反应的催化剂常常是金属钠、汞、镉、 铝、铅、砷、铋和铁的硫酸盐和五氧化二钒的混合物；氧化硅和骨炭也是一种较好的磺化催 化剂。但是利用愈创木酚的磺化反应制备高纯度的愈创木酚磺酸钾，即单一结构的4-羟 基-3-甲氧基苯磺酸钾有较大的难度，有必要研究开发一条新的合成路线。并且，制备单一 结构的4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钾目标产物的专利技术专利技术尚未见报道。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是，提供一种廉价易得的新反应原料，在反应条件温和、后 处理简单和适宜于规模化生产的高纯度愈创木酚磺酸钾的合成方法。 为解决以上技术问题，本专利技术所述的愈创木酚磺酸钾的制备方法，依次包括如下 步骤： A、 以结构如式（I)所示的2-羟基乙酰苯胺为原料，与溶于有机溶剂中的三氧化硫进行 磺化反应制得2-羟基-5-磺酸基乙酰苯胺，并浓缩； B、 在酸性条件下进行乙酰氨基水解和重氮化反应，具体通过在反应物中加入稀盐酸以 及缓慢滴加亚硝酸钠溶液，实现2-羟基-5-磺酸基乙酰苯胺在酸性条件下发生乙酰氨基水 解，同时水解产物与溶液中生成的亚硝酸发生重氮化反应； C、 所得重氮盐与含有氢氧化钾的甲醇溶液进行甲氧基化反应得到结构如式（II)所示 的3-甲氧基-4-羟基苯磺酸； D、 然后在氯化钾溶液中分离纯化，制得纯度达到99%以上的结构如式（III)所示的 4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钾目标产物，氯化钾溶液使3-甲氧基-4-羟基苯磺酸转化为4-羟 基-3-甲氧基苯磺酸钾的同时，使该目标产物易于沉淀分离： 【权利要求】1. ，其特征在于该方法依次包括如下步骤： A、 以结构如式（I)所示的2-羟基乙酰苯胺为原料，与溶于有机溶剂中的三氧化硫进行 磺化反应制得2-羟基-5-磺酸基乙酰苯胺，并浓缩； B、 在酸性条件下进行乙酰氨基水解和重氮化反应； C、 所得重氮盐与含有氢氧化钾的甲醇溶液进行甲氧基化反应得到结构如式（II)所示 的3-甲氧基-4-羟基苯磺酸； D、 然后在氯化钾溶液中分离纯化，制得纯度达到99%以上的结构如式（III)所示的 4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钾目标产物：2. 根据权利要求1所述的愈创木酚磺酸钾的制备方法，其特征在于磺化反应时所用 有机溶剂可选自下列之一或一种以上溶剂的组合：二氯甲烷、氯仿、四氯乙烷，二氧六环、批 啶。3. 根据权利要求2所述的愈创木酚磺酸钾的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为四 氯乙烷、二氧六环中的一种或其混合物。4. 根据权利要求3所述的愈创木酚磺酸钾的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为四 氯乙烷和二氧六环的混合物，其体积比为1 :1?10。5. 根据权利要求1或2所述的愈创木酚磺酸钾的制备方法，其特征在于所述有机溶剂 的体积用量以2-羟基乙酰苯胺的质量计为5?10mL/g。6. 根据权利要求1所述的愈创木酚磺酸钾的制备方法，其特征在于所述的2-羟基乙酰 苯胺与三氧化硫的投料摩尔比为I: 1?3。7. 根据权利要求6所述的愈创木酚磺酸钾的制备方法，其特征在于所述的2-羟基乙酰 苯胺与三氧化硫的投料摩尔比为I: 1?1. 5。8. 根据权利要求1所述的愈创木酚磺酸钾的制备方法，其特征在于重氮化反应中亚硝 酸的摩尔数为2-羟基乙酰苯胺的3?5倍。9. 根据权利要求1所述的所述的愈创木酚磺酸钾的制备方法，其特征在于磺化反应温 度为60?90°C、重氮化反应温度为0?5°C、甲氧基化反应温度为50?KKTC。10. 根据权利要求1或9所述的愈创木酚磺酸钾的制备方法，其特征在于所述甲氧基化 反应时间为5?10小时。【文档编号】C07C303/22GK104311456SQ201410531751【公开日】2015年1月28日 申请日期:2014年10月11日 优先权日:2014年10月11日 【专利技术者】陈昌略, 王必伟, 徐大国, 裴文 申请人:浙江海洲制药有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种愈创木酚磺酸钾的制备方法，其特征在于该方法依次包括如下步骤：A、以结构如式(I)所示的2‑羟基乙酰苯胺为原料，与溶于有机溶剂中的三氧化硫进行磺化反应制得2‑羟基‑5‑磺酸基乙酰苯胺，并浓缩；B、在酸性条件下进行乙酰氨基水解和重氮化反应；C、所得重氮盐与含有氢氧化钾的甲醇溶液进行甲氧基化反应得到结构如式(II)所示的3‑甲氧基‑4‑羟基苯磺酸；D、然后在氯化钾溶液中分离纯化，制得纯度达到99%以上的结构如式(III)所示的4‑羟基‑3‑甲氧基苯磺酸钾目标产物：。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈昌略，王必伟，徐大国，裴文，
申请(专利权)人：浙江海洲制药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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