一种高含量脱氢诺龙醋酸酯的合成工艺。该工艺包括五个步骤：第一步以雌甾-4-烯-3，17-二酮(1)为起始原料用醋酸酐在对甲苯磺酸的催化下直接对C-3位进行酯化得到2；第二步化合物2在室温下用硼氢化钾还原17位羰基成羟基得到3；第三步化合物3与NBS及DMF反应，得到4：第四步化合物4与碳酸锂、溴化锂、DMF反应得到5；第五步化合物5与醋酸酐及三乙胺反应得到脱氢诺龙醋酸酯。本发明专利技术合成工艺条件简单、工业化生成条件易于控制，不需昂贵试剂、减少试剂消耗量、降低生产成本、能有效的控制保护3位羰基；反应路线短、成本低廉、提高了收率和含量、纯度达到99％以上(HPLC标准)，综合经济效益显著。可推广应用于所有脱氢诺龙醋酸酯生产企业。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】一种高含量脱氢诺龙醋酸酯的合成工艺。该工艺包括五个步骤：第一步以雌甾-4-烯-3，17-二酮(1)为起始原料用醋酸酐在对甲苯磺酸的催化下直接对C-3位进行酯化得到2；第二步化合物2在室温下用硼氢化钾还原17位羰基成羟基得到3；第三步化合物3与NBS及DMF反应，得到4：第四步化合物4与碳酸锂、溴化锂、DMF反应得到5；第五步化合物5与醋酸酐及三乙胺反应得到脱氢诺龙醋酸酯。本专利技术合成工艺条件简单、工业化生成条件易于控制，不需昂贵试剂、减少试剂消耗量、降低生产成本、能有效的控制保护3位羰基；反应路线短、成本低廉、提高了收率和含量、纯度达到99％以上(HPLC标准)，综合经济效益显著。可推广应用于所有脱氢诺龙醋酸酯生产企业。【专利说明】一种高含量脱氢诺龙醋酸酯的合成工艺
本专利技术涉及脱氢诺龙醋酸酯的合成工艺，尤其是一种以雌留-4-烯-3,17-二酮为 起始原料合成高含量脱氢诺龙醋酸酯的合成工艺。
技术介绍
脱氢诺龙醋酸酯（dehydronandrolonacetate)是合成氟维司群（fulvestrant)和 替勃龙（tibolone)这两种留体药物的关键中间体，氟维司群是治疗乳腺癌的新药，替勃龙 早就应用于妇女更年期综合症的治疗，其化学名称为17b-Acetyloxy-estra-4, 6-diene_3-onel7 β 醋酸酯，雌留-4, 6-二烯-3-酮，英文名为 Dehydronandrolonacetate。 现有脱氢诺龙醋酸酯的合成工艺有3种： 1，专利W02006015081报道的脱氢诺龙醋酸酯的合成工艺是：以诺龙为原料，同时 使用醋酸酐和乙酰氯进行酰化反应，再用NBS溴代后在强碱条件下消去一个分子HBr，得到 脱氢诺龙醋酸酯。该合成线路成本较高，所使用的双酯化试剂具有一定污染性，收率也不 商。 其工艺路线为： 【权利要求】1. 一种高含量脱氢诺龙醋酸酯的合成工艺，其特征在于：该一种高含量脱氢诺龙醋酸 酯的合成工艺是以雌留-4-烯-3,17-二酮为起始原料的高含量脱氢诺龙醋酸酯的合成工 艺，包括以下五个步骤： 该脱氢诺龙醋酸酯的化学结构式如下：该一种高含量脱氢诺龙醋酸酯的合成工艺路线如下：该一种高含量脱氢诺龙醋酸酯的合成工艺包括以下五个步骤： 所述的步骤（一）：以雌留-4-烯-3,17-二酮（1)为起始原料用醋酸酐在对甲苯磺酸 的催化下直接对C-3位进行酯化反应得到化合物2 ;所述工艺路线的化学反应式为：所述的步骤（二）：化合物2用硼氢化钾还原17位羰基成羟基得到化合物3 ;所述工艺 路线的化学反应式为：所述的步骤（三）：化合物3与NBS及DMF反应，得到化合物4 ;所述工艺路线的化学反 应式为：所述的步骤（四）：化合物4与碳酸锂、溴化锂、DMF反应，得到化合物5 ;所述工艺路线 的化学反应式为：所述的步骤（五）：化合物5与醋酸酐及三乙胺反应，得到化合物6--脱氢诺龙醋酸 酯；所述工艺路线的化学反应式为：2.根据权利要求1所述的一种高含量脱氢诺龙醋酸酯的合成工艺，其特征在于：所述 的一种高含量脱氢诺龙醋酸酯的合成工艺按如下顺序、步骤、制备方法进行： 所述的步骤（一）：化合物2--Λ 3,5-雌甾-3-乙酰氧基-17-酮⑵的制备方法： 以雌留-4-烯-3,17-二酮（1)为起始原料加入醋酸酐使其刚好溶解，随后加入催化剂 对甲苯磺酸，于15°C反应约15min后反应液出现浑浊，并有白色固体析出，继续反应2h后 加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌lh，待固体呈粉末状分散于溶液中时直接过滤，用水洗涤固体 2次，晾干固体，得到类白色粉末状化合物2--Λ 3,5-雌甾-3-乙酰氧基-17-酮（2); 所述的步骤（一）中：雌甾-4-烯-3，17-二酮（1)与醋酸酐的量的比为lg : 5ml ; 所述的步骤（二）：化合物3--雌甾_3, 5-二烯-17 β -醇-3-醋酸酯（3)的制备方 法： 所得化合物2置于反应容器内，加入甲醇，于15°C下加入硼氢化钾，30min后反应液变 澄清，向溶液中滴加冰醋酸调PH值为7. 0左右，将反应液倒入饱和食盐水中，用乙酸乙酯萃 取，合并有机相，用清水洗涤2次，以除去残留的食盐水，无水硫酸镁干燥，减压，浓缩至干 得到白色固体化合物3--雌甾_3, 5-二烯-17β-醇-3-醋酸酯（3); 所述的步骤（二）中：化合物2与硼氢化钾的量的比为lg : 0. 12g ; 所述的步骤（三）：化合物4的制备方法： 所得化合物3置于反应容器内，加入DMF和水，未完全溶解，另用DMF溶解NBS，于-5°C 下将NBS的DMF溶液缓慢滴加到反应溶液中，约lh内滴加完毕，在-5°C保温lh，化合物3 与NBS及DMF反应，得到化合物4 ; 所述的步骤（三）中：化合物3与NBS及DMF的量的比为lg : 0· 5g : 30ml ; 所述的步骤（四）：化合物5--脱氢诺龙（5)的制备方法： 将所得化合物4撤掉冰盐浴，室温下搅拌30min，加入亚硫酸氢钠，搅拌lOmin，随后加 入溴化锂和碳酸锂，继续搅拌20min，在lh内缓慢升温至80°C，于80°C反应2-3h，直到溴化 物点消失，停止加热，将所得淡棕色悬浮物冷却至室温，滴加醋酸溶液，加入晶种少许，搅拌 过夜，分离固体，滤饼用DMF-水、体积比为1:1的混合液洗涤，再用水洗涤2次，向粗品中加 入异丙醇，升温至45°C、溶液变为棕色，缓慢滴加水使产物沉淀--至少30min，将溶液冷却 至0-5°C，在此温度下搅拌lh，过滤，滤饼用0-5°C异丙醇-水、体积比为2:3的混合溶液洗 涤，50°C真空干燥，得到类白色固体粉末化合物5--脱氢诺龙（5); 所述的步骤（四）中：化合物4与碳酸锂、溴化锂、DMF的量的比为 lg ： 0. 6g ： 0. 3g ： 2ml ； 所述的步骤（五）：化合物6-一脱氢诺龙醋酸酯（6)的制备方法： 将所得化合物5、二氯甲烷、醋酸酐、三乙胺置于反应容器内，45°C反应90min后用饱 和碳酸氢钠溶液洗至中性，待没有气泡产生为止，分离有机层，有机层用饱和食盐水洗涤， 再用水洗涤2次，减压浓缩至干得到类白色固体粗品脱氢诺龙醋酸酯￠)，收率93. 4%， mpl04-105〇C ； 所述的步骤（五）中：化合物5与二氯甲烷、醋酸酐、三乙胺的量的比为 lg : 12ml : 2.5ml : 0.015g。【文档编号】C07J1/00GK104292285SQ201410524175【公开日】2015年1月21日 申请日期:2014年9月30日 优先权日:2014年9月30日 【专利技术者】尹宏, 程杏芳 申请人:湖北三晶生物科技有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种高含量脱氢诺龙醋酸酯的合成工艺，其特征在于：该一种高含量脱氢诺龙醋酸酯的合成工艺是以雌甾‑4‑烯‑3，17‑二酮为起始原料的高含量脱氢诺龙醋酸酯的合成工艺，包括以下五个步骤： 该脱氢诺龙醋酸酯的化学结构式如下： 该一种高含量脱氢诺龙醋酸酯的合成工艺路线如下： 该一种高含量脱氢诺龙醋酸酯的合成工艺包括以下五个步骤： 所述的步骤(一)：以雌甾‑4‑烯‑3，17‑二酮(1)为起始原料用醋酸酐在对甲苯磺酸的催化下直接对C‑3位进行酯化反应得到化合物2；所述工艺路线的化学反应式为： 所述的步骤(二)：化合物2用硼氢化钾还原17位羰基成羟基得到化合物3；所述工艺路线的化学反应式为： 所述的步骤(三)：化合物3与NBS及DMF反应，得到化合物4；所述工艺路线的化学反 应式为： 所述的步骤(四)：化合物4与碳酸锂、溴化锂、DMF反应，得到化合物5；所述工艺路线的化学反应式为： 所述的步骤(五)：化合物5与醋酸酐及三乙胺反应，得到化合物6——脱氢诺龙醋酸酯；所述工艺路线的化学反应式为： 。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：尹宏，程杏芳，
申请(专利权)人：湖北三晶生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42
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