一种新的雌三醇制备方法技术

本发明专利技术涉及一种新的雌三醇制备方法，包括以下步骤：步骤一：采用雌酚酮与醋酸异丙烯酯反应，制备雌烯双醋酸酯化合物；步骤二：将所述雌烯双醋酸酯化合物与N-溴代丁二酰亚胺反应，制备16-溴代醋酸雌酚酮；步骤三：所述16-溴代醋酸雌酚酮在氢氧化钠和甲醇的环境下发生反应，制备17,17-二甲氧基雌二醇；步骤四：所述17,17-二甲氧基雌二醇与盐酸发生水解反应，得到16α-羟基雌酚酮；步骤五：所述16α-羟基雌酚酮发生还原反应，即可得到雌三醇。采用本发明专利技术提供的方法来制备雌三醇，制备使用的试剂便宜，反应时间短，反应所需试剂消耗小，制备的雌三醇含量高，同时还有效的控制了杂质表雌三醇的产生，适宜于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及，属于药物化学领域。
技术介绍
雌三醇是体内雌二醇的代谢物，为主要存在于尿中的一种天然雌激素。其口服雌 激素活性约为雌酮的6倍，但比雌二醇弱。与药物辅料制成多种剂型，临床用于各种妇科疾 病及更年期病症治疗。 雌三醇具有迅速升高外周白细胞的作用，对化疗或放疗引起的白细胞减少有效。 还能降低血管的通透性和脆性，可用于多种出血的治疗。 目前雌三醇的合成工艺主要存在以下缺陷：1.在反应中使用过氧酸，时间较长， 部分反应物转化为雌酚酮；2.在还原过程中，产生表雌三醇的杂质过大；3.采用硼氢化反 应合成，工业生产难度较大，产生的杂质也过大；4.采用溴代反应合成，使用溴化铜原料昂 贵，后处理困难，反应过程中，酚环溴代物较多。 因此有必要设计，以克服上述问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术之缺陷，提供了，其可 有效解决现有工艺中使用的试剂昂贵，反应路线时间长，试剂消耗大，不能有效的控制杂质 表雌三醇的产生，且收率和含量不高的问题，更适宜工业化生产。 本专利技术是这样实现的： 本专利技术提供，包括以下步骤：步骤一：采用雌酚酮与醋 酸异丙烯酯反应，制备雌烯双醋酸酯化合物；步骤二：将所述雌烯双醋酸酯化合物与N-溴 代丁二酰亚胺反应，制备16-溴代醋酸雌酚酮；步骤三：所述16-溴代醋酸雌酚酮在氢氧化 钠和甲醇的的环境下发生反应，制备17, 17-二甲氧基雌二醇；步骤四：所述17, 17-二甲氧 基雌二醇与盐酸发生水解反应，得到16a-羟基雌酚酮；步骤五：所述16a-羟基雌酚酮发 生还原反应，即可得到雌三醇。 进一步地，所述步骤一中，采用对甲苯磺酸作为催化剂。 进一步地，所述步骤二的反应温度为-20°C到-10°c。 进一步地，所述步骤五的反应温度为-20°C到-10°c。 进一步地，在所述步骤五中，所述16a-羟基雌酚酮与硼氢化钠在甲醇的环境中， 发生还原反应。 本专利技术具有以下有益效果： 采用本专利技术提供的方法来制备雌三醇，制备使用的试剂便宜，反应时间短，反应所 需试剂消耗小，制备的雌三醇含量高，同时还有效的控制了杂质表雌三醇的产生，适宜于工 业化生产。【具体实施方式】 下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施 例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通 技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其它实施例，都属于本专利技术保护的 范围。 本专利技术实施例提供，包括以下步骤： 步骤一：采用雌酸酮1与醋酸异丙稀酯（IsopropenylAcetate)反应，制备雌稀双 醋酸酯化合物2 ;所述步骤一中，采用对甲苯磺酸作为催化剂。如下为化学反应方程式： 步骤二：将所述雌烯双醋酸酯化合物2与N-溴代丁二酰亚胺（NBS)反应，制备 16-溴代醋酸雌酚酮3 ;其中，所述步骤二的反应温度为-20°C到-10°C。如下为化学反应方 程式： 步骤三：所述16-溴代醋酸雌酚酮3在氢氧化钠（NaOH)和甲醇的环境下发生反 应，制备17, 17-二甲氧基雌二醇4 ;如下为化学反应方程式： 步骤四：所述17, 17-二甲氧基雌二醇4与盐酸（HCL)发生水解反应，得到16a-羟 基雌酚酮5 ;反应温度为常温。如下为化学反应方程式： 步骤五：所述16a-羟基雌酚酮5发生还原反应（Reduction)，即可得到雌三醇6。 所述步骤五的反应温度为_20°C到_10°C。在所述步骤五中，所述16a-羟基雌酚酮与硼氢 化钠发生还原反应。进一步地，在所述步骤五中，所述16a-羟基雌酚酮与硼氢化钠在甲醇 的环境中，发生还原反应。如下为化学反应方程式： 下面通过具体实施例进行说明： 雌烯双醋酸酯化合物的制备： 将雌酚酮10克，醋酸异丙烯酯80ml及对甲基苯磺酸3克混合加热蒸馏，在3小时 内蒸出体积约为总体积的1/3,然后减压蒸馏至结晶析出，冷却，过滤，用冷乙醇洗后再用水 洗至中性，自然干燥至恒重，得雌烯双醋酸酯化合物9. 6克。 16-溴代醋酸雌酚酮的制备： 把120ml丙酮降温至-15度，加入雌烯双醋酸酯化合物9. 6克，再加NBS1克及醋 酸lml，继续保温反应6小时，加30倍水析，静止过滤，得16-溴代醋酸雌酚酮9克。 17, 17-二甲氧基雌二醇的制备： 向装有电磁搅拌的500ml烧瓶中投入250ml甲醇，插上冷凝管，接着将氢氧化钠15 克分批加入烧瓶中，期间大量放热，加完后再加热回流十分钟。再将上述16-溴代醋酸雌酚 酮粗品5克投入到氢氧化钠的甲醇溶液中，体系呈紫黑色。加热回流3小时，点板监测，原 料消失。后处理：用5%的稀盐酸将体系调成中性，体系正好达到中性时，体系由紫黑色瞬 间变成橘黄色。将体系内的甲醇蒸干，然后加入l〇〇ml的水，用氯仿溶剂60mlX3萃取，合 并有机层，无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂，得到红色固体，进行柱层析，其中乙酸乙酯：石油醚 =1:2,最后得到3. 5g17, 17-二甲氧基雌二醇白色固体。 16a-羟基雌酚酮的制备： 将2.16g17，17_二甲氧基雌二醇投入到单口瓶中，接着加入200ml甲醇溶解， 加入60ml5% (w/v)稀盐酸，常温搅拌半小时，后处理，将体系蒸至约100ml，然后用加入 200ml的乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液80mlX2洗涤，然后将有机层用无水硫酸钠干燥， 蒸干溶剂，得到2.lg16a-羟基雌酚酮白色固体，未纯化直接下一步。 雌二醇精品的制备： 将16a-羟基雌酸酮（1. 5g，5. 2mmol)投入到单口瓶中，接着加入甲醇（60ml)溶 解，降温至一20°C，然后分批加入硼氢化钠（0.8g，20mmol)，有大量气泡生成。后处理，向体 系中滴加0.5%稀盐酸，至直没有气泡产生，接着减压蒸除体系中的甲醇。再向体系中加入 蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥，滤出干燥剂，减压旋干溶剂， 得到白色固体。将雌三醇粗品0. 9克，甲醇40ml，活性炭0. 4克混合加热回流，过滤脱色。 减压浓缩至50%，放料，冷冻，过滤干燥，得雌三醇精品0. 8克，含量98%以上。 综上所述，采用本专利技术提供的新的雌三醇制备方法来制备雌三醇，制备使用的试 剂便宜，反应时间短，反应所需试剂消耗小，制备的雌三醇含量高，同时还有效的控制了杂 质表雌三醇的产生，适宜于工业化生产。 以上所述仅为本专利技术的较佳实施例而已，并不用以限制本专利技术，凡在本专利技术的精 神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本专利技术的保护范围之内。【主权项】1. ，其特征在于，包括以下步骤： 步骤一：采用雌酚酮与醋酸异丙烯酯反应，制备雌烯双醋酸酯化合物； 步骤二：将所述雌烯双醋酸酯化合物与N-溴代丁二酰亚胺反应，制备16-溴代醋酸雌 酚酮； 步骤三：所述16-溴代醋酸雌酚酮在氢氧化钠和甲醇的环境下发生反应，制备 17, 17-二甲氧基雌二醇； 步骤四：所述17, 17-二甲氧基雌二醇与盐酸发生水解反应，得到16 a -羟基雌酚酮； 步骤五：所述16 a -羟基雌酚酮发生还原反应，即可得到雌三醇。2. 如权利要求1所述的新的雌三醇制备方法，其特征在于：所述步骤一中，采用对甲苯 磺酸作为催化剂。3. 如权利要求1或2所述的新的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种新的雌三醇制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一：采用雌酚酮与醋酸异丙烯酯反应，制备雌烯双醋酸酯化合物；步骤二：将所述雌烯双醋酸酯化合物与N‑溴代丁二酰亚胺反应，制备16‑溴代醋酸雌酚酮；步骤三：所述16‑溴代醋酸雌酚酮在氢氧化钠和甲醇的环境下发生反应，制备17,17‑二甲氧基雌二醇；步骤四：所述17,17‑二甲氧基雌二醇与盐酸发生水解反应，得到16α‑羟基雌酚酮；步骤五：所述16α‑羟基雌酚酮发生还原反应，即可得到雌三醇。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：尹宏，
申请(专利权)人：湖北三晶生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42