具有可控堆积密度的可生物降解植入物制造技术

本申请公开了包括透水聚合物和渗透活性药物制剂的固体透水植入物，该药物制剂包含药物；其中该固体透水植入物具有固体透水植入物的堆积密度与药物制剂的渗透压之比R，其中R大于约0.244克/毫升-大气压。还公开了制备和使用这样的固体透水植入物的方法。

【技术实现步骤摘要】
具有可控堆积密度的可生物降解植入物 本申请要求2007年10月18日提交的美国申请第60/999, 609号的优先权，该申 请被以引用的方式整体并入本文用于所有目的。 专利
-方面，本专利技术涉及固体透水植入物；特别涉及包含透水聚合物和渗透活性药物 制剂的固体透水植入物，该药物制剂包含药物。 专利技术背景 持续、长期的药物递送方法可以具有某些优点，它们可以长时间地达到循环中药 物的期望血液浓度。已经使用或提出持续剂量（continuous dose)、长期递送装置的多种给 药方式。这些给药方式中的一种是使用皮下植入物，其提供了允许物质基于局部或全身给 药的特别期望的性能的组合。为此，已经提出了充当能够缓慢释放药物的储存库（depots) 的皮下植入物。这些植入物提示了如下的可能性：实现长期持续给药，以达到相对一致的 递送速率，以及必要时达到恒定的血液浓度。由于过高浓度的药物从不进入体液，脉冲进入 (pulse entry)的问题得到克服，并且代谢半衰期也不是具有调控重要性的因素。 尽管从植入物给药具有这些优点，但是现有技术中设计的用于该目的的装置还具 有限制它们的可接受性和疗效的一个或多个缺点。这样的缺点包括：无生物降解性，其可 能需要外科手术操作以去除它们；无生物相容性，其可能导致不期望的、甚至有害的物质进 入体内；抗原性，其导致在系统中产生不需要的抗原抗体（antigen bodies);以及难于控 制药物释放率。此外，常规递送装置不能提供足够的长期给药速率以方便长期给药，并且 可能受到过高的一日累积药物释放（one day cumulative drug release)的影响。由于全 身高药物水平，这种高的一日累积药物释放能够对由该常规装置给药的个体产生不良事件 (adverse event)〇 需要解决上述问题的组合物和方法。 专利技术概述 -方面，本专利技术涉及一种方法，该方法包括：提供固体透水植入物，其包含透水聚 合物和含有药物的渗透活性药物制剂；给予个体该固体透水植入物；以及在给予固体透水 植入物之后从该固体透水植入物中持续释放药物至少约一周；其中该固体透水植入物具有 固体透水植入物的堆积密度（bulk density)与药物制剂的渗透压之比R，其中R大于约 0. 244克/晕升-大气压（atm)。 另一方面，本专利技术涉及一种方法，该方法包括：形成包含透水聚合物和渗透活性药 物制剂的固体透水植入物，该药物制剂包含药物；其中该固体透水植入物具有固体透水植 入物的堆积密度与药物制剂的渗透压之比R，其中R大于约〇. 244克/毫升-大气压。 专利技术详述 在详细描述本专利技术之前，应当理解本专利技术不限于具体例示的材料参数或工艺参数 本身，而当然是可以变化的。还应当理解本文所用的术语仅出于描述本专利技术的具体实施方 案的目的，而并非意在限制。 本文所引用的所有出版物、专利和专利申请，无论其是在上文还是下文中引用的， 均以引用的方式整体并入本文用于所有目的。 除非内容另有清楚地指明，如在本说明书和所附权利要求中所用的单数形式 a，an和the包括复数对象。例如，提及聚合物包括两种或两种以上这样的分子 的混合物，提及溶剂包括两种或两种以上这样的成分的混合物，提及粘合剂包括两种 或两种以上这样的物质的混合物等等。 A.简介 专利技术人意外地发现本领域的上述问题可以通过提供如下方法来解决，该方法包 括：提供包含透水聚合物和渗透活性药物制剂的固体透水植入物，该药物制剂包含药物； 给予个体该固体透水植入物；并且在给予固体透水植入物之后从该固体透水植入物中持续 释放药物至少约一周；其中该固体透水植入物具有固体透水植入物的堆积密度与药物制剂 的渗透压之比R，其中R大于约0. 244克/毫升-大气压。专利技术人还意外地发现本领域的上 述问题可以通过提供如下方法来解决，该方法包括：形成包含透水聚合物和渗透活性药物 制剂的固体透水植入物，该药物制剂包含药物；其中该固体透水植入物具有固体透水植入 物的堆积密度与药物制剂的渗透压之比R，其中R大于约〇. 244克/毫升-大气压。 专利技术人已经确定固体透水植入物的堆积密度能够是确定植入物的药物释放性能， 特别是一日累积药物释放性能的重要因素。具体而言，对于包含渗透活性药物制剂的植入 物，固体透水植入物的堆积密度与药物制剂的渗透压之比R能够预测植入物的药物释放性 能。 作为这一发现的示例，专利技术人选择醋酸亮丙瑞林作为样品化合物。然后专利技术人用 实验方法确定在室温下醋酸亮丙瑞林在水中的渗透压约为5个大气压。 接着，在实施例1_5(试验1-17,各自的试验数据在表1中记录）中，专利技术人确定当 固体透水植入物的堆积密度小于1. 22克/毫升时，一日累积药物释放的平均值为基于固体 透水植入物中药物的初始总重的5. 77重量％。与之相比，专利技术人确定当固体透水植入物的 堆积密度大于1. 22克/毫升时，一日累积药物释放的平均值仅为基于固体透水植入物中药 物的初始总重的2. 73重量％。换言之，对于堆积密度小于1. 22克/毫升的固体透水植入 物，其平均一日累积药物释放约为堆积密度大于1. 22克/毫升的固体透水植入物的两倍。 然后可以求出该堆积密度截止点（cut off point)与论及的药物的渗透压的比值以获得无 单位的量，其能够用于表征具有较好性能的固体透水植入物。本文进一步描述制备和使用 这样的固体透水植入物的方法和材料。 下文将更为详细地描述本专利技术。 B.定义 除非另有说明，所有的百分比均为重量百分比。 本文所引用的所有参考文献均被通过引用的方式整体并入本文并且用于所有目 的，其程度如同每一单独的出版物或专利或专利申请被特别地和单独地指明以引用的方式 整体并入本文用于所有目的和/或完整转载到本文。本文的参考文献的论述仅仅旨在概述 它们的作者的观点，而并非承认任何参考文献构成现有技术。 申请人:保留对所引用的参考 文献的准确性和相关性进行质疑的权利。 通过参考本文所提供的下列定义、附图和示例性的公开内容可以最好地理解本发 明。 固体意指具有确定的形状和体积的物体或材料；这样的物体或材料不是液态或 气态。 透水意味着如下物体或材料，其具有允许水渗透或通过该物体或材料的性质。 植入物意指在个体体内放置或形成的物体，其用于从该植入物中持续释放药物 的目的。 可生物降解的意味着会在体内降解或消蚀以形成较小化学物质的材料如聚合 物，其中降解能够由例如酶法、化学方法和物理方法所引起。 生物相容的意味着对个体无毒性并且对个体的身体不显示显著的有害作用或 不良作用的材料如聚合物，以及该材料的任何降解产物。 聚合物意指由连接的系列重复单元组成的天然存在的或合成的化合物。聚合物 包括但不限于热塑性聚合物和热固性聚合物。聚合物可以包括线性聚合物和/或分支聚合 物。聚合物可以从单一种类的单体合成，或者可以是由一种以上种类的单体合成的共聚合 物。在某些优选实施方案中，聚合物可以是生物相容的和/或可生物降解的。 适合的聚合物，优选生物相容的和/或可生物降解的聚合物的实例包括但不限于 多羟基酸如聚（丙交酯）、聚（乙交酯）、聚（丙交酯-共-乙交酯）、聚（乳酸）、聚（乙醇 酸）和聚（乳酸-共-乙醇酸），聚酸酐，聚原酸酯，聚醚酯，聚乙二醇本文档来自技高网...

【技术保护点】
方法，其包括：提供包含透水聚合物和渗透活性药物制剂的固体透水植入物，所述药物制剂包含药物；其中所述固体透水植入物具有固体透水植入物的堆积密度与药物制剂的渗透压之比R，其中R大于约0.244克/毫升‑大气压；给予个体所述固体透水植入物；并且在给予所述固体透水植入物之后，从所述固体透水植入物中持续释放所述药物至少约一周。

【技术特征摘要】
2007.10.18 US 60/999,6091. 方法，其包括： 提供包含透水聚合物和渗透活性药物制剂的固体透水植入物，所述药物制剂包含药 物；其中所述固体透水植入物具有固体透水植入物的堆积密度与药物制剂的渗透压之比 R，其中R大于约〇. 244克/毫升-大气压； 给予个体所述固体透水植入物；并且 在给予所述固体透水植入物之后，从所述固体透水植入物中持续释放所述药物至少约 一周。2. 如权利要求1所述的方法，其中与包含透水聚合物和含药物的渗透活性药物制剂的 另一固体透水植入物相比，所述固体透水植入物显示降低的一日累积药物释放；其中所述 另一固体透水植入物具有固体透水植入物的堆积密度与药物制剂的渗透压之比R，其中R 小于0. 244克/晕升-大气压。3. 如权利要求1所述的方法，其中在给予所述固体透水植入物之后，所述药物从所述 固体透水植入物中持续释放至少约两周。4. 如权利要求1所述的方法，其中所述透水聚合物包括聚（丙交酯）、聚（乙交酯）、 聚（丙交酯-共-乙交酯）、聚（乳酸）、聚（乙醇酸）、聚（乳酸-共-乙醇酸）、聚酸酐、 聚原酸酯、聚醚酯、聚乙二醇、聚己内酯、聚酰胺酯、聚膦嗪、聚碳酸酯、聚酰胺或其共聚物或 混合物。5. 如权利要求1所述的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏·贾姆二世，萨恩贾·格斯空达，学青·苏，
申请(专利权)人：杜雷科特公司，
类型：发明
国别省市：美国;US