本发明专利技术涉及新的抗微生物肽，其具有至少8个连续的氨基酸，其中所述肽具有下式的序列：Ter1-X1-B1-X2-B2-X3-Z1-Z2-X4-Ter2。此外，所述肽也可具有经修饰的末端。该肽有效用于治疗或预防由微生物，如细菌和真菌引起的炎性和感染性疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术涉及新的抗微生物肽，其具有至少8个连续的氨基酸，其中所述肽具有下式的序列：Ter1-X1-B1-X2-B2-X3-Z1-Z2-X4-Ter2。此外，所述肽也可具有经修饰的末端。该肽有效用于治疗或预防由微生物，如细菌和真菌引起的炎性和感染性疾病。【专利说明】抗微生物肽本专利技术涉及新的抗微生物肽及其在医药中的用途。抗微生物肽，也简称为"AMP"，是先天免疫系统的一部分，并且对于防止微生物感染的上皮防御至关重要。在健康人中，皮肤和黏膜形成防止微生物感染的物理屏障。该物理屏障在健康皮肤中由角质层构成，在粘膜中由粘液层构成，其中脱屑和粘膜分泌导致表面不断更新，并且同时导致附着在表面上的微生物的连续消除。该物理屏障与此外存在于皮肤中的脂质相互协作，防止微生物渗透到活的表皮中。但是，除该物理屏障而外，对于健康皮肤和粘膜的有效的感染防御而言还有其他的因素是必需的，尤其包括内生性抗微生物肽。例如，溶菌酶是一种存在于鼻腔分泌物中的抗微生物肽，并且其尤其可以杀死革兰氏阳性菌。此外，已知在肠粘膜中防御素为抗微生物肽，尤其是在肠上皮(Darmepitelien)暴露于非常大量的细菌的背景下它们的存在似乎是必要的。除了对于微生物而言难于透过的粘液层而外，在肠道的粘膜中发现帕内特细胞，其分泌人防御素-5并且此外还保护干细胞，这对于肠粘膜的持续再生是重要的。此外已知的AMP是作为牛皮癖素(Psoriasin)已知的肽，以及RNase_7,其是有效的人类内生性广谱抗生素。除了已知的内生性抗微生物肽而外，在现有技术中此外还已知大量抗生素，其中包括生物来源的物质和合成制备的物质，即，它们是-如在最初意义上的-天然形成的真菌或细菌的低分子量代谢产物或者化学合成药物。尤其是在对天然和合成抗生素的抗性的发展使得治疗微生物感染性疾病日益困难的背景下，总是存在对新的以副作用少、易于制备和施用为特点的抗微生物活性物质的需求。在此背景下，本专利技术的目的是提供新的抗微生物物质，其可以用于治疗微生物感染性疾病。根据本专利技术，所述目的通过具有抗微生物活性和具有C-端和N-端的肽得以实现，并且所述肽由至少8个和最多12个连续的氨基酸构成，其中所述肽具有下式I的序列:Ter1-X1-B1-X2-B2-X3-Z1-Z2-X4-Ter2,(式 I) 其中 Ter1是N-端氨基酸X1的游离N-端氨基基团，或者是经修饰的N-端氨基基团； X1、X2和X3各自相同或不同，并且彼此独立地各自选自具有碱性侧链的氨基酸，优选选自下述之一:精氨酸、赖氨酸、6-羟基赖氨酸、高精氨酸、2，4-二氨基丁酸、_高精氨酸、D-精氨酸、精氨醛、2-氨基-3-胍基丙酸、硝基精氨酸、N-甲基-精氨酸、-Ν-甲基赖氨酸、别羟基赖氨酸、2，3- 二氨基丙酸、2，2’ - 二氨基庚二酸、鸟氨酸、对称性二甲基精氨酸、不对称性二甲基精氨酸， B1和B2相同或不同，并且各自彼此独立地各自选自具有脂族侧链或碱性侧链的氨基酸，并且优选选自丙氨酸或甘氨酸， Z1和Z2各自是半胱氨酸，或者是半胱氨酸和丙氨酸，和Ter2是C-端氨基酸X4的游离C-端羧基基团，或者是经修饰的C-端羧基基团。在此优选的是该肽由8个氨基酸构成，并且具有式I的序列。 Z1和Z2,如已提及的，在此各自是半胱氨酸，或者是半胱氨酸和丙氨酸，即当Z1是半胱氨酸时，Z2是丙氨酸，而当Z1是丙氨酸时，Z2是半胱氨酸。在此，所述肽优选合成制备、重组制备、通过酶切制得和/或分离。因为根据本专利技术的肽是相对短的肽，所以根据本专利技术的肽优选是合成制备的；合成制备方法在现有技术中充分已知，并且尤其包括液相和固相化学合成方法。示例性可参阅综述文章/权威著作 Kent, S., ,,Chemical Synthesis of Peptides and Proteins", Annual Review ofB1chemistry 57:957-989 (1988)。相关领域中，许多企业目前正从事商业制备合成肽。除了式I的八个氨基酸而外，在本专利技术的肽中，在N-端和C-端还可具有另外的氨基酸，其没有损害或仅略微损害本专利技术的肽的效果和稳定性；本领域技术人员基于本专利技术的肽的结构清楚知晓，在C-端和N-端上还可附加何种氨基酸或氨基酸残基，以能够获得与由8个氨基酸构成的肽相同或者非常相似的抗微生物作用。在专利技术人自己的实验中已证实，根据本专利技术的肽对一系列的细菌菌株和真菌菌株非常有效。在此，将术语“肽”理解为是指各自经由肽键彼此连接的氨基酸的序列，其中所述氨基酸优选选自二十种天然存在的氨基酸，并且其中所述氨基酸可以以L-构型或D-构型存在。替代该肽和由其作用方式和结构出发也可制备肽模拟物，因此根据本专利技术其也包括在本专利技术中。肽模拟物在本文中定义为低分子量化学化合物，其主要结构元件是按本专利技术的肽仿造的。根据本专利技术的肽在此可以例如，分离、合成或重组存在，或以合适的形式提供。在这里，将术语“抗微生物”理解为能够减少微生物的增殖能力或者感染性，或将其杀死或使其失活的性能。在此将“微生物”理解为小得用显微镜才能看见的生物体或单位，其大都不可为肉眼所见，并且其中在此尤其理解为细菌、病毒和真菌，它们在其他生物体，特别是人类或者其他哺乳动物中引发有害健康的过程(疾病)。根据一个优选的实施方案，根据本专利技术的肽在此选自SEQ ID N0.1-6或其衍生物中的一个，其中所述衍生物是通过至少一个氨基酸被所述氨基酸的衍生物取代而形成的。在此特别优选下述肽:具有序列RGKAKCCK (SEQ ID N0.1)的肽，具有序列RGKAKCAK (SEQID N0.2)的肽和具有序列RGKAKACK (SEQ ID N0.3)的肽，更确切地说以未修饰的形式，即具有未经修饰的端位或者以经修饰的形式，即具有至少一个经修饰的(C-或者N-)端或者以具有经修饰的N-端和经修饰的C-端的经修饰的形式(参见SEQ ID N0.4、5和6)。在此将术语“氨基酸的衍生物”理解为衍生自各氨基酸的所有氨基酸残基，其例如通过官能团的结构变化由各自的氨基酸得到。在此将术语“经修饰的N-端氨基基团”和“经修饰的C-端羧基基团”理解为改变的氨基基团或者羧基基团。N-端修饰的实例为乙酰化、甲酰化或者脒基化的N-端。C-端修饰的实例为酰胺化的C-端。在此特别优选所述肽在各个情况下全部由D-氨基酸或L-氨基酸或者它们的混合物构成。在此，“D-氨基酸”或者“L-氨基酸意味着待使用的天然氨基酸、非天然氨基酸或氨基酸衍生物(如亚氨基酸)可以以L-或D-构型存在。根据另一实施方式，优选在C-端和/或在N-端修饰所述肽，并且尤其通过乙酰化、酰胺化、甲酰化或脒基化来修饰。本专利技术的肽的C-端和/或N-端的修饰具有使它们由此对肽酶和蛋白酶的降解更稳定的优点；由此，根据本专利技术的肽具有在例如血清中增加的半衰期。N-端和C-端的修饰也允许所述肽偶联到其他基团，例如其他氨基酸序列或者其他生物分子上。在根据本专利技术的肽的另一实施方案中，所述肽被还原或以氧化态存在。根据本专利技术，所述肽用于治疗和/或预防由微生物引发的炎性疾病或感染性疾病。因此，根据本专利技术，所述应用在由细菌、病毒或者真菌引发的炎性疾病和/或感染性疾病中进行。根据本专利技术的应用尤其在由选自本文档来自技高网...
【技术保护点】
肽或其衍生物，其具有抗微生物活性，并且具有C‑端和N‑端，并且其由至少8个和最多12个连续的氨基酸构成，其中所述肽具有下式I的序列：Ter1‑X1‑B1‑X2‑B2‑X3‑Z1‑Z2‑X4‑Ter2, (式I)其中Ter1是N‑端氨基酸X1的游离N‑端氨基基团，或者是经修饰的N‑端氨基基团；X1、X2和X3各自相同或不同并且彼此独立地各自选自具有碱性侧链的氨基酸，优选选自下述之一：精氨酸、赖氨酸、6‑羟基赖氨酸、高精氨酸、2,4‑二氨基丁酸、[β]‑高精氨酸、D‑精氨酸、精氨醛、2‑氨基‑3‑胍基丙酸、硝基精氨酸、N‑甲基‑精氨酸、[ε]‑N‑甲基赖氨酸、别羟基赖氨酸、2,3‑二氨基丙酸、2,2'‑二氨基庚二酸、鸟氨酸、对称性二甲基精氨酸、不对称性二甲基精氨酸，B1和B2相同或不同，并且各为具有脂族侧链或碱性侧链的氨基酸，并且优选选自丙氨酸或甘氨酸，Z1和Z2各自是半胱氨酸，或者是半胱氨酸和丙氨酸，和Ter2是C‑端氨基酸X4的游离C‑端羧基基团，或者是经修饰的C‑端羧基基团。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：J韦坎普，B施勒德，E施坦格，
申请(专利权)人：罗伯特·博世医学研究有限责任公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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