一种羟基喜树碱@类水滑石纳米杂化物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种羟基喜树碱@类水滑石纳米杂化物的制备方法，先利用微通道反应器制备表面洁净的超薄类水滑石纳米片，再制备将羟基喜树碱包裹于表面活性剂胶束内的溶液，然后将超薄类水滑石纳米片分散液与包裹有药物的表面活性剂溶液混合，使其充分进行反应，高速离心后得到沉淀物，将其冷冻干燥后得到产物。该技术制备条件温和，所得羟基喜树碱@类水滑石纳米杂化物的形貌为球形，并且粒径小、分散性好、具有pH值响应性，有利于羟基喜树碱@类水滑石纳米杂化物的临床应用。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及，先利用微通道反应器制备表面洁净的超薄类水滑石纳米片，再制备将羟基喜树碱包裹于表面活性剂胶束内的溶液，然后将超薄类水滑石纳米片分散液与包裹有药物的表面活性剂溶液混合，使其充分进行反应，高速离心后得到沉淀物，将其冷冻干燥后得到产物。该技术制备条件温和，所得羟基喜树碱@类水滑石纳米杂化物的形貌为球形，并且粒径小、分散性好、具有pH值响应性，有利于羟基喜树碱@类水滑石纳米杂化物的临床应用。【专利说明】
: 本专利技术属于纳米材料制备
，涉及一种纳米材料的制备工艺，特别是一种pH值响应的羟基喜树碱@类水滑石纳米杂化物的制备方法。
技术介绍
: 羟基喜树碱(HCPT)是一种非离子型水难溶性抗癌药物，抗癌活性强，但毒副作用也大，研制靶向释放剂型对其临床应用具有重要意义。另外，HCPT分子具生物活性的内酯结构不稳定，在碱性条件下易转化成无活性的羧酸盐结构，这是一个在剂型研究中应解决的问题。 类水滑石(HTlc)又称层状双氢氧化物(LDHs)，是一类无机层状材料，层板带结构正电荷，层间存在可交换的阴离子。类水滑石层间可作为分子容器，药物分子插入其间形成纳米杂化物(简称药物-HTlc纳米杂化物)，由于空间位阻作用和药物分子与层板间的相互作用而具有良好的药物缓释效果，因而被认为是极具应用前景的药物缓释新剂型，作为一类新型载体，近十年来在药物剂型领域中的应用备受关注。 药物-HTlc纳米杂化物制备的常用方法有共沉淀法、离子交换法和结构重建法等，但这些传统方法适合于阴离子型水溶性药物，而对非离子型水难溶性(疏水性)药物难以实现插层负载。为此，提出了二次插层法和药物修饰-离子交换法等，可实现疏水性药物的有效插层负载，但载药量低。另外，共沉淀法制备的类水滑石为片状，与药物作用后易于聚集成无规则的形状的大颗粒，导致其分散性较差，应用受到限制。 随着类水滑石纳米片制备方法研究的深入，利用超薄纳米片作为结构单元，像搭积木一样构筑所需形貌的纳米材料越来越成为可能。相比于传统的药物插层类水滑石的方法，剥离-共组装法具有制备方法简单，实验条件温和、载药量高等特点，这无疑将成为制备药物-类水滑石杂化物更为重要的方法。因此先将类水滑石剥离成超薄纳米片，再与药物分子共组装形成纳米杂化物，因避免了插层阻力和可充分利用类水滑石的内空间，可实现疏水性药物的高载药量，但在剥离类水滑石时使用毒性较大的甲酰胺做介质，实际应用受到限制(Wu X.ff., Wang S., Du N., et al, Facile synthesis of deoxycholateintercalated layered double hydroxide nanohybrids via a coassembly process,J.Solid State Chem.，2013，203:181-186.)。 为了解决此问题，本课题组成功研制了利用T形微反应器，在水介质中无任何有机物添加条件下，通过一步共沉淀法制备超薄类水滑石纳米片的技术(侯万国，庞秀江，孙美玉，一种均分散类水滑石纳米单片的制备方法，中国专利技术专利，专利号:ZL201210556149.9)。所制备的纳米片由I?2层类水镁石层片组成，表面洁净(无有机物负载)，可用作构筑类水滑石基功能材料的组装基元，与药物通过共组装可制备无污染的药物-HTlc杂化物。 虽然现阶段所报道的药物插入类水滑石层间后形成的药物-类水滑石杂化物在药物输送过程中具有一定的缓释性能，但药物在到达病变部位之前已释放一部分，导致抗癌药物的毒副作用无可避免并且减弱了药物对病变部位的作用。所以，需要开发药物在血液中循环时基本不释放，在到达肿瘤组织细胞内快速释放的载药系统。由于癌细胞内为酸性环境，而类水滑石能够在酸性环境中分解，所以，制备PH值响应的羟基喜树碱-类水滑石纳米杂化物有利于降低羟基喜树碱的毒副作用、提高药物的利用率。而在现有的类水滑石作为药物载体的研究中，类似“刺激-响应”式的药物-HTlc纳米杂化物尚未见报道。
技术实现思路
: 本专利技术的目的在于克服现有技术存在的缺点，寻求设计提供一种在人体的癌细胞酸性环境下能够产生PH值响应的羟基喜树碱@类水滑石纳米杂化物的制备方法。本专利技术方法先利用微通道反应器通过共沉淀法制备超薄类水滑石纳米片，然后与包裹有药物的表面活性剂进行组装，得到将药物包裹在内部的杂化物，为制备“刺激-响应”型类水滑石载药系统提供一种有效的方法。 为了实现上述目的，本专利技术方法具体工艺步骤为: (I)将可溶性二价无机盐M2+Y和三价无机盐M3+Y溶解于去离子水中配制成金属离子总浓度为0.01-lmol/l的混合盐溶液；其中，可溶性二价无机盐M2+Y中的M2+为Mg2+、Fe2+、或Zn2+中的任何一种；三价无机盐M3+Y中的M3+为Al3+或Fe3+ ；Y为N03_、C1_、F_或Br_中的任意一种； (2)配制重量百分比为3% -7%的稀氨水或0.1-0.5mol/l的氢氧化钠溶液； (3)利用T型微通道反应器使盐溶液和碱溶液充分混合并反应得到类水滑石沉淀物，两种反应物的流速为5-30ml/min ;反应温度为25_80°C ;微通道反应器中的微通道宽度为 0.2-lmm,深度为 0.长度为 5-50_ ； (4)将沉淀物离心、洗涤后将其充分分散在水中，得到超薄类水滑石纳米片分散液，其浓度为0.01-5g/L ； (5)制备羟基喜树碱在氯仿中的饱和溶液，将其逐滴滴入表面活性剂溶液，搅拌下通入氮气，将氯仿逐出；表面活性剂为十二烷基氨基丙氨酸钠、月桂酰基甘氨酸钠、N，N-二甲基十二烷基羟乙基铵磷酸酯、N-十二烷基羟乙基铵磷酸酯、N, N- 二丁基十二烷基羟乙基铵磷酸酯、月桂胺二甲磺酸钠、椰油酰胺乙基羟乙基酸甲基甘氨酸钠、椰油氨丙基甜菜碱、月桂胺二甲磺酸钠中的一种或两种，表面活性剂的浓度为0.1-10倍其临界胶束浓度； (6)将包裹有羟基喜树碱的表面活性剂溶液逐滴滴入超薄类水滑石纳米片水分散液中，充分搅拌2-12小时，反应温度为25-85°C ； (7)将制备好的杂化物离心洗涤，冷冻干燥得到羟基喜树碱@类水滑石纳米杂化物。 本专利技术方法制备的羟基喜树碱-类水滑石纳米杂化物形貌为球形，粒径为20-100nm,药物在pH7.2的缓冲溶液中释放缓慢，药物释放80%时，时间超过24小时；而在PH4.8的缓冲溶液中，在0.5小时内药物迅速释放完全。 本专利技术方法与现有技术相比，利用表面洁净的超薄类水滑石纳米片与包裹有药物的表面活性剂溶液在水介质中自组装制备了羟基喜树碱-类水滑石纳米杂化物，制备的杂化物形貌为球形，抗癌药物包裹在球的内部，该技术方法简单、条件温和，所制备的杂化物粒径小、分散性好，具有pH值响应性，有利于类水滑石基载药系统的临床应用。【专利附图】【附图说明】: 图1为实施例1制得的HCPT@MgAl-HTlc的SEM图片。 图2为实施例2制得的HCPT@ZnAl-HTlc的TEM图片。 图3为实施例3制得的HCPT/MgAl-HTlc的SEM图片。 【具体实施方式】 : 下面通过具体实施例并结合附图对本专利技术方法作进一步阐述本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种羟基喜树碱@类水滑石纳米杂化物的制备方法，其特征在于先利用微通道反应器通过共沉淀法制备超薄类水滑石纳米片，然后与包裹有药物的表面活性剂进行共组装，制备的杂化物具有pH值响应性，其具体工艺步骤为：(1)将可溶性二价无机盐M2+Y和三价无机盐M3+Y溶解于去离子水中配制成金属离子总浓度为0.01‑1mol/l的混合盐溶液；其中，可溶性二价无机盐M2+Y中的M2+为Mg2+、Fe2+、或Zn2+中的任何一种；三价无机盐M3+Y中的M3+为Al3+或Fe3+；Y为NO3‑、Cl‑、F‑或Br‑中的任意一种；(2)配制重量百分比为3％‑7％的稀氨水或0.1‑0.5mol/l的氢氧化钠溶液；(3)利用T型微通道反应器使盐溶液和碱溶液充分混合并反应得到类水滑石沉淀物，两种反应物的流速为5‑30ml/min；反应温度为25‑80℃；微通道反应器中的微通道宽度为0.2‑1mm，深度为0.2‑1mm，长度为5‑50mm；(4)将沉淀物离心、洗涤后将其充分分散在水中，得到超薄类水滑石纳米片分散液，其浓度为0.01‑5g/L；(5)制备羟基喜树碱在氯仿中的饱和溶液，将其逐滴滴入表面活性剂溶液，搅拌下通入氮气，将氯仿逐出；表面活性剂为十二烷基氨基丙氨酸钠、月桂酰基甘氨酸钠、N,N‑二甲基十二烷基羟乙基铵磷酸酯、N‑十二烷基羟乙基铵磷酸酯、N,N‑二丁基十二烷基羟乙基铵磷酸酯、月桂胺二甲磺酸钠、椰油酰胺乙基羟乙基酸甲基甘氨酸钠、椰油氨丙基甜菜碱、月桂胺二甲磺酸钠中的一种或两种，表面活性剂的浓度为0.1‑10倍其临界胶束浓度；(6)将包裹有羟基喜树碱的表面活性剂溶液逐滴滴入超薄类水滑石纳米片水分散液中，充分搅拌2‑12小时，反应温度为25‑85℃；(7)将制备好的杂化物离心洗涤，冷冻干燥得到羟基喜树碱@类水滑石纳米杂化物。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：庞秀江，陈利，
申请(专利权)人：青岛科技大学，
类型：发明
国别省市：山东;37