一种药物组合物及其制备方法，该药物组合物包括载体和负载在该载体上的活性成分，所述载体为结构式如下式(1)所示的透明质酸‑胱胺‑聚乳酸‑羟基乙酸接枝聚合物的纳米粒子，式(1)中n为16‑30的整数，Y与X的比例范围为1‑3:1，Y为153‑549的整数，X为73‑385的整数。本发明专利技术的药物组合物能够实现定向输送，使药物在细胞内快速释放，提高药效。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】一种药物组合物及其制备方法，该药物组合物包括载体和负载在该载体上的活性成分，所述载体为结构式如下式(1)所示的透明质酸-胱胺-聚乳酸-羟基乙酸接枝聚合物的纳米粒子，式(1)中n为16-30的整数，Y与X的比例范围为1-3:1，Y为153-549的整数，X为73-385的整数。本专利技术的药物组合物能够实现定向输送，使药物在细胞内快速释放，提高药效。【专利说明】
本专利技术属于药物领域，特别涉及。
技术介绍
小分子药物(如阿霉素、环巴胺等)没有靶向性，不能识别肿瘤组织和细胞，这就降低了它们的药效，也增加了副作用。同时，某些药物有很好的疗效，但由于水溶性差(如环巴胺)，很难被人体有效吸收，导致药效难以充分发挥，对它们在临床上的应用造成一定影响。 环巴胺(Cyclopamine,简称Cyc)是一种异留体类生物碱,对Hedgehog通路有抑制作用，对多种肿瘤有治疗作用，尤其对肿瘤干细胞抑制作用很明显，但是对其他肿瘤细胞基本没有抑制现象，其水溶性很差。阿霉素(doxorubicin，简称Dox)是一种广谱抗癌的化学药物，其盐酸盐形式水溶性很好，在临床上用于治疗多种癌症，乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌等。但是这两种小分子药物不能同时使用而发挥药效，在生物体内都不能靶向聚集到病灶，应用时不仅用量大，而且会产生多种不良免疫反应，给病人带来极大的痛苦。 为了解决以上问题，研究能够靶向癌细胞，联合用药，同时在癌细胞内快速释放发挥药效的载药体系成为人们关心的热点。理想的剂型应具有剂量小、毒性小、副作用小、靶向缓释等特点，而两亲性聚合物纳米粒子恰好能满足这样的要求。给聚合物接上具有靶向能力的分子，同时，两亲性聚合物在水包油包水双乳化溶剂蒸发法(w/0/w)中能形成水包油包水的双层纳米结构，在其最里层的亲水内核中可以包载亲水性药物，在中间疏水层可以包载疏水性药物，最外的亲水层可以保证纳米粒子在水相中的溶解度和稳定性。纳米粒子通过内吞作用进入癌细胞后，可以通过设计载体对周围环境的改变，在细胞内快速释放药物，如氧化还原响应。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于针对肿瘤细胞的特点，提供一种联合用药，靶向输送，氧化还原响应的药物组合物。 为达上述目的，本专利技术采用如下技术方案: —种药物组合物，其包括载体和负载在该载体上的活性成分，所述载体为结构式如下式(I)所示的透明质酸-胱胺-聚乳酸-羟基乙酸接枝聚合物: 【权利要求】1.一种药物组合物，其包括载体和负载在该载体上的活性成分，其特征在于，所述载体为结构式如下式(I)所示的透明质酸-胱胺-聚乳酸-羟基乙酸接枝聚合物:式⑴中η为16-30的整数，Y与X的比例范围为1-3:1，Y为153-549的整数，X为73-385的整数。2.根据权利要求1所述的聚合物，其特征在于，所述透明质酸的重均分子量为6600-12000Da ； 优选地，所述聚乳酸-羟基乙酸的重均分子量为20000-50000Da。3.根据权利要求1或2所述的聚合物，其特征在于，所述透明质酸-胱胺-聚乳酸-羟基乙酸接枝聚合物的重均分子量为66400-370000Da ； 优选地，所述透明质酸-胱胺-聚乳酸-羟基乙酸接枝聚合物的粒径为190-280nm ； 优选地，所述活性成分为阿霉素和/或环巴胺； 优选地，所述活性成分与透明质酸-胱胺-聚乳酸-羟基乙酸接枝聚合物的质量比为1-20:100，优选为 3-10:100。4.一种权利要求1-3任一项所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤: (a)在第一有机溶剂中，使碳二亚胺缩合剂，酰化活化剂和聚乳酸-羟基乙酸接触，得到式(3)所示的酯化聚乳酸-羟基乙酸聚合物；式(3)中Y与X的比例为1-3:1，Y为153-549的整数，X为73-385的整数； (b)在有机胺的存在下，在第二有机溶剂中，使步骤(a)所得的酯化聚乳酸-羟基乙酸聚合物和胱氨接触，得到由式(4)所示的胱氨-聚乳酸-羟基乙酸；式(3)中Y与X的比例范围为1-3:1，Y为153-549的整数，X为73-385的整数； (c)在第三有机溶剂中，使碳二亚胺缩合剂，酰化活化剂和透明质酸接触，得到活化的透明质酸溶液； (d)在有机胺的存在下，将步骤(b)所得产物与步骤(C)所得活化的透明质酸溶液接触，得到式(I)所示的透明质酸-胱胺-聚乳酸-羟基乙酸接枝聚合物；式⑴中η为16-30的整数，Y与X的比例为1-3:1，Y为153-549的整数，X为73-385的整数； (e)当活性成分均为脂溶性药物时，则在第四有机溶剂中，使活性成分、步骤(d)所得透明质酸-胱胺-聚乳酸-羟基乙酸接枝聚合物溶于第四有机溶液中，然后加入水制得油包水的初乳；然后向制得的油包水的初乳中加入表面活性剂的水溶液制得水包油包水的复乳；除去第四有机溶剂即得所述药物组合物； 当活性成分均为非脂溶性药物时，则在第四有机溶剂中，使步骤⑷所得透明质酸-胱胺-聚乳酸-羟基乙酸接枝聚合物溶于第四有机溶液中，然后加入活性组分的水溶液制得油包水的初乳；然后向制得的油包水的初乳中加入表面活性剂的水溶液制得水包油包水的复乳；除去第四有机溶剂即得所述药物组合物； 当活性成分同时含有脂溶性和非脂溶性药物时，则在第四有机溶剂中，使脂溶性活性成分、步骤(d)所得透明质酸-胱胺-聚乳酸-羟基乙酸接枝聚合物溶于第四有机溶液中，然后加入非脂溶性活性成分的水溶液制得油包水的初乳；然后向制得的油包水的初乳中加入表面活性剂的水溶液制得水包油包水的复乳；除去第四有机溶剂即得所述药物组合物。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)所述聚乳酸-羟基乙酸一端为羧基，另一端酯封； 优选地，所述聚乳酸-羟基乙酸的分子量为20000-50000Da ； 优选地，所述聚乳酸-羟基乙酸中乳酸与羟基乙酸的摩尔比1-3:1 ; 优选地，所述的碳二亚胺缩合剂为1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亚胺和/或N, N- 二环己基碳二亚胺； 优选地，所述的酰化活化剂为N-羟基琥珀酰亚胺和/或1-羟基苯并三唑； 优选地，所述第一有机溶剂为二氯甲烷和/或氯仿； 优选地，所述碳二亚胺缩合剂和酰化活化剂摩尔比为1-5:1 ; 优选地，所述碳二亚胺缩合剂和聚乳酸-羟基乙酸的摩尔比为2-6:1 ; 优选地，相对于Ig聚乳酸-羟基乙酸，所述第一有机溶剂的用量为2-10ml ； 优选地，所述接触在惰性气氛如氮气、零族气氛等下进行，优选在氮气气氛中进行； 优选地，所述接触的温度为20-40°C，接触的时间为2-4小时； 优选地，步骤(a)还包括将所得反应粗产物酯化聚乳酸-羟基乙酸聚合物中的第一有机溶剂去除，然后将所述产物酯化聚乳酸-羟基乙酸沉淀出来，得到粘稠状产物，再将所得产物洗涤后真空干燥； 优选地，所述沉淀使用乙醚进行，优选使用冷却的乙醚； 优选地，所述洗涤使用乙醚/甲醇混合溶液进行，乙醚和甲醇的体积比没有特别的限定，但是优选使用体积比为1-9:1的乙醚/甲醇混合溶液； 优选地，所述真空干燥的温度为20?30°C ;真空干燥的时间为24-48小时。6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种药物组合物，其包括载体和负载在该载体上的活性成分，其特征在于，所述载体为结构式如下式(1)所示的透明质酸‑胱胺‑聚乳酸‑羟基乙酸接枝聚合物：式(1)中n为16‑30的整数，Y与X的比例范围为1‑3:1，Y为153‑549的整数，X为73‑385的整数。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈春英，吴雁，周会鸽，胡克磊，刘颖，
申请(专利权)人：国家纳米科学中心，
类型：发明
国别省市：北京;11
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