针对β-NGF的适体及其在治疗β-NGF介导的疾病和失调中的用途制造技术

本公开大体上涉及核酸的领域，更具体而言涉及能够结合β-NGF的适体；包含这种β-NGF适体的药物组合物；和制造并使用所述适体的方法。

【技术实现步骤摘要】
针对β -NGF的适体及其在治疗β -NGF介导的疾病和失调中的用途本申请为申请日为2011年04月12日、申请号为201180018781.1、专利技术名称为“针对β -NGF的适体及其在治疗β -NGF介导的疾病和失调中的用途”的专利技术专利申请的分案申请。相关申请本申请要求美国临时申请序列号61/323145(2010年4月12日提交)的权益，其通过引用全部并入本文。于2011年4月I日创建的题为“Sequence_listing_ST25.txt”126千字节大小的序列表通过引用全部并入本文。专利
本公开大体涉及核酸和更具体地涉及适体的领域，所述适体能够结合神经生长因子，更具体而言神经生长因子的β亚基(“β-NGF”)，并用作针对预防、治疗或改善搔痒症、搔痒性病症和/或其他β-NGF已牵连其中的疾病或病症的治疗。本公开还涉及用于施用能够结合β -NGF的适体的材料和方法。
技术介绍
以下描述提供与本公开有关的信息概述，并且不是承认本文引用的任何所提供的信息或出版物对本公开是现有技术。 严重的瘙痒每天负面地影响数以百万计人的生活质量。严重的瘙痒可能与多种健康状态有联系，包括瘙痒性皮肤病，例如疥疮、湿疹、干皮症、牛皮癣、荨麻疹，以及系统性病症，包括慢性肝脏或肾脏疾病和淋巴瘤。类似地，疼痛是常见的现象，其为看医生的主要原因之一。疼痛可能与多种类型的损害或病症有联系，并且治疗急性疼痛失败可能导致慢性疼痛的问题以及免疫和代谢失调。除降低患有瘙痒症和/或疼痛的个体的生活质量，在特别是与搔痒性皮肤病以及慢性疼痛失调有关的医疗预算上也有显著的影响。目前处理或治疗搔痒和/或疼痛的努力被广泛地认为是不能胜任的。 神经生理学研究已确认痒途径与疼痛途径相比的区别。痒的感觉是由专门的C神经元感知和传递，其区别于加工疼痛感觉的伤害性感受器(Schmelz, Neurosc1.B1behav.Rev.do1: 10.1016/j.neub1rev.2008.12.004，2009)。专门的 C 神经元然后传递所述痒刺激至一类特化的背角神经元并投身至丘脑(Stander and Schmelz, Eur.J.PainlO: 473，2006)。相信在周围神经末梢上没有特异的痒受体而痒感C神经元的特异性是基于其与痒途径在脊髓的连接。在脑活动模式中观察到痒与疼痛的差异，例如缺少可检测的来自痒感觉的丘脑和顶叶体感皮层的活动(Yosipovitch等人，Lancet361:690.2003)。 一般将疼痛分类为急性的或慢性的。急性疼痛通常是组织损伤的反应，其特征是短暂并随着最初损伤痊愈而解决。慢性疼痛是持续的并可能与创伤性事件没有明显的联系。在疼痛的机械起源的基础上可以进一步将疼痛分类并包括伤害性的和非伤害性的。伤害性疼痛是由通过特异性刺激(损伤、炎症、化学制品等)所激活的特异性的受体(伤害性受体)所介导的。伤害性疼痛可以进一步划分类为躯体的或内脏的。躯体疼痛发生在组织中，例如皮肤、肌肉、关节、骨骼或韧带。躯体疼痛是一般尖锐的和局部的。目前的治疗包括使用的阿片类和非留体类抗炎症药物(NSAIDS)。内脏疼痛发生在内部器官中。它经常地是定位不明的疼痛并且通常使用阿片类治疗。 非伤害性疼痛可以进一步分解成神经性的或交感神经性的。神经性疼痛可能在周围或中枢神经系统中出现。神经性疼痛可能与退行性病症、炎症或感染性疾病有联系。这类型的疼痛导致过敏感(痛觉过敏)并经常被描述为刺痛或灼痛。治疗可选方案包括N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂、抗心律不齐药、抗惊厥药或抗抑郁药。神经性疼痛经常对常规的止痛药是耐受的。交感神经疼痛出现在交感神经系统以及周围和中枢神经系统并且通常与某种类型的损伤有联系。损伤的位置可能表现出增长的过敏感和异常的温度。治疗通常涉及包括交感神经阻断、血管舒张、抗惊厥药、抗心律不齐药和抗抑郁药的多药物方案。 不推荐用阿片类止痛药的常规和长期的治疗，因为考虑到潜在的成瘾性、副作用、耐受性和对阿片类的依赖性。阿片类的副作用包括恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制等。对许多目前以帮助进行适当的疼痛控制的治疗，存在缺乏效力、严重的副作用和给药方法不力。这些问题支持需要更好的疼痛控制疗法。 虽然痒和疼痛是明显地有区别的感觉，但在痒和疼痛之间有重要的相互作用。众所周知可以通过刮擦引起的疼痛的感觉减少痒。然而，通过作用以降低疼痛的感觉的止痛药(如阿片类)实际上可以增强痒的感觉。因此，一些针对疼痛的治疗可以加剧痒的症状，这进一步支持对更好的有治疗痒和疼痛的潜力的治疗的需要。 神经生长因子(NGF)是神经营养性细胞因子或神经营养因子家族中的一员。神经营养因子通过控制细胞的存活、分化和凋亡在周围和中枢神经系统的发育和维持中发挥关键作用。除了这些神经系统的功能，NGF也已显示出增加组胺的释放、肥大细胞的产生和B淋巴细胞的生长和分化。NGF也已显示出调节某些脂质介质的嗜碱性生产。嗜中性粒细胞的凋亡也可以被NGF所抑制。所有这些因素暗示NGF在免疫系统中以及神经系统中的作用。 NGFβ链(β-NGF)单独地负责NGF的神经生长刺激活性。在细胞中，β-NGF以二聚体存在并与神经元和非神经元细胞中的两类细胞表面受体结合。该蛋白质的三级结构基于三个胱氨酸二硫化物和两个反向平行的β_链。人、小鼠和大鼠该蛋白的氨基酸的同源性是大约90%。像所有的神经营养因子，β -NGF以ηΜ的亲和力来结合ρ75细胞受体。β -NGF也以ηΜ的亲和力来结合一种酪氨酸激酶受体(Trk)，具体来说结合TrkA。与p75受体的反应可以诱导细胞死亡而与TrkA结合促进细胞存活。β β -NGF结合TrkA导致该受体和细胞内部的蛋白质的磷酸化。β-NGF通过受体介导的内吞被内化。在广泛的非神经组织中发现Trk受体。 从皮肤中的角质形成细胞所释放的神经生长因子(NGF)是主要递质之一，所述递质通过(也包括其他)促进神经纤维发芽来增加皮肤的神经密度并影响形态(Schmelz, Neurosc1.B1behav.Rev.do1:10.1016/j.neub1rev.2008.12.004, 2009)。已发现有慢性瘙痒的患者表现出增加的皮内神经纤维密度。另外，已发现NGF通过(在其他事项中)触发NGF受体酪氨酸激酶TrkA来增加周围神经元的灵敏度(Stander andSchmelz, Eur.J.PainlO:473, 2006)。 可能由瘙痒和疼痛引起症状的异位性病症中所测量的高浓度的NGF中表现出NGF在在介导瘙痒以及疼痛中的重要性。有异位性皮炎的患者具有极大地提高的NGF的血清水平，其与所述病症的严重性正相关。有接触性皮炎的患者具有更高的局部NGF浓度而有结节性痒疫的患者也表现出更高的NGF水平和TrkA活动水平(Schmelz, Neurosc1.B1behav.Rev.do1: 10.1016/ j.neub1rev.2008.12.004, 2009)。 通过腹腔内注射系统性施用抗NGF抗体在针对异位性皮炎的小鼠模型的症状上的效果已有研究，并且结果“暗示抗NGF抗体阻断NGF对周围神经系统上的作用并抑制表皮神经支配、皮炎和抓挠行为”(Takano本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，其包含结合β‑NGF的适体或其药学上可接受的盐或其片段以及药学上可接受的载体或赋形剂，所述适体包含选自SEQ.ID.NO:1、2、9‑44和149的序列。

【技术特征摘要】
2010.04.12 US 61/323,1451.药物组合物，其包含结合β-NGF的适体或其药学上可接受的盐或其片段以及药学上可接受的载体或赋形剂，所述适体包含选自SEQ.1D.NO: 1,2,9-44和149的序列。2.权利要求1的药物组合物，其中所述适体抑制β-NGF的功能。3.权利要求1的药物组合物，其中所述适体能够调节β-NGF与其一或多种细胞受体的4.权利要求3的药物组合物，其中所述细胞受体选自p75或TrkA。5.权利要求4的药物组合物，其中所述适体包含与SEQID N0:l、2、9-44和149中的任一具有至少大约90%相同性、至少大约91%相同性、至少大约92%相同性、至少大约93%相同性、至少大约94%相同性或至少大约...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·J·施奈德，久美奈明彦，S·沃，D·雷尼考，长嚢晃，小野俊秀，
申请(专利权)人：私募蛋白质体公司，大冢制药株式会社，
类型：发明
国别省市：美国;US