一种新型细菌群体感应调节剂及其医疗用途制造技术

一种新型细菌群体感应调节剂及其医疗用途，本发明专利技术涉及一种式I所示的化合物、其制备方法和用途。该化合物具有细菌群体感应调节作用，可以用于细菌感染所致相关疾病的预防和/或治疗。

【技术实现步骤摘要】
一种新型细菌群体感应调节剂及其医疗用途
本专利技术属于医药化工领域，具体涉及新型群体感应调节剂的设计合成及医药用途。
技术介绍
细菌之间信息交流使用的是一种小的、自我产生的信号分子，称为自我诱导物(autoinducers简称AIs)。在菌群的生长过程中，这些自我诱导物不断产生并被分泌到周围的环境中，当信号分子的浓度达到一定阈值时，就会启动菌体中相关基因的表达以适应环境的变化，这一调控系统被称为细菌的群体感应(QuoromSensing)信号系统，简称QS系统。QS使单细胞的细菌能模仿多细胞生物体，进行一些它们作为单细胞个体所做不到的行为。1970年，Nealson等在海洋费氏弧菌(V.fischeri)中首次发现群体感应，当菌体达到较高的群体密度时，该细菌会产生生物发光。深入研究在V.fischeri中，由LuxI蛋白合成的N-乙酰基高丝氨酸内酯(acylhomoserinelactones，AHL)通过与转录活化因子luxR作用而激活V.fischeri的lux操纵子。类似的调节系统在许多革兰阴性或阳性菌中都被发现。其作用机制均表现为当细菌在群体密度较低时，自身诱导素合酶基因产生一个基础水平表达，引起少量的自身诱导信号产生，这些信号在细胞外扩散并且立即在周围环境中被稀释。而当细菌群体密度不断上升，浓度达到阈值时，它们就会渗入到细胞内与转录调节蛋白结合，形成转录调节蛋白信号分子聚合物，此聚合物能够结合到染色体信号分子的某个特定的DNA序列上，使信号分子合成基因在内的靶基因得到表达，同时产生更多的信号分子。细菌之间这种信息的交流传导虽然早已被提出来，但系统的研究主要集中在近十年，如今这种效应已被证实存在于多种细菌之中。例如紫色色杆菌(chromobacteriumviolaceum)和费氏弧菌就有相同机制，能产生C6-HSL作为自诱导分子，其受体蛋白为CviR。细菌群体感应使得细菌在群体范围内调控一些相关基因的表达，如抗生素产生的调控、生物发光、固氮基因调控、Ti质粒的接合转移、毒性基因的表达、色素产生、细菌的群游和生物被膜的形成等。20世纪70年代末，科学家发现通过天然的或者人工合成的群体感应调节剂(包括激动剂或抑制剂)可以干扰信号系统的传导，调节细菌不良基因的表达。群体感应调节剂不干扰体内细胞的正常生理功能，因此被视为抗菌药发展的新方向，其中群体感应抑制剂可以与抗生素联合用药，提高致病细菌对抗生素的敏感性，治疗包括并不限于因大肠杆菌，变形杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、布氏杆菌、流感(嗜血)杆菌、副流感(嗜血)杆菌、卡他(摩拉)菌、不动杆菌属、耶尔森菌属、嗜肺军团菌、百日咳杆菌、副百日咳杆菌、志贺菌属、巴斯德菌属、霍乱弧菌、副溶血性杆菌等革兰氏阴性菌引起的包括并不限腹膜炎、胆囊炎、膀胱炎、腹泻、心内膜炎、胃肠炎、脓胸、败血症等各种疾病。特别是对现有抗生素不敏感的耐药革兰氏阴性菌所致疾病的治疗。本专利技术的目的在于合成新型群体感应调节剂，以用于革兰氏阴性菌所致疾病，特别是耐药革兰氏阴性菌所致疾病的治疗。
技术实现思路
本专利技术的第一方面提供式Ⅰ所示化合物，其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中：X为O；Y为N；Q为O或S；m为0或1；n为0-9的整数，优选为0-8的整数；R为：氢、环己基、取代或未取代的苯环；其中苯环任选被选自以下的取代基单或多取代：取代或未取代的C1～C5直链或支链烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、硝基、取代或未取代的C1～C5烷氧基。优选地，式Ⅰ所示化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中：当X为O，Y为N，Q为O时，m为0，n为0-9的整数，优选为0-8的整数、或0-3的整数；R为：取代或未取代的苯环；其中苯环任选被选自以下的取代基单或多取代：取代或未取代的C1～C5直链或支链烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、硝基、取代或未取代的C1～C5烷氧基；当X为O，Y为N，Q为O或S时，m为1；n为0-9的整数，优选为0-8的整数；R为：氢、环己基、取代或未取代的苯环；其中苯环任选被选自以下的取代基单或多取代：取代或未取代的C1～C5直链或支链烷基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、羟基、硝基、取代或未取代的C1～C5烷氧基。更优选地，式Ⅰ所示的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中：当X为O，Y为N，Q为O时，m为0；n为0、1、2或3；R为：取代或未取代的苯环，其中苯环任选被选自以下的取代基单或多取代：卤素、三氟甲基、甲基、氯甲基、硝基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基；当X为O，Y为N，Q为O或Sm为1，n为0、1、2、3、4、5、6、7、8；R为：氢、环己基、取代或未取代的苯环，其中苯环任选被选自以下的取代基单或多取代：卤素、三氟甲基、甲基、氯甲基、硝基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、三氟甲氧基。在本专利技术的一个具体的实施方案中，本专利技术第一方面所述的式Ⅰ所示的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中，当X为O，Y为N，Q为O，m为0，n为0-3，R为：取代或未取代的苯环；其中苯环任选被选自以下的取代基单或多取代：取代或未取代直链或支链烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、硝基、烷氧基。当X为O，Y为N，Q为O或S，m为1，n为0-3，R为：包含取代或未取代的C1-C9直链，支链或环烷基；或是取代或未取代的苯环；其中苯环任选被选自以下的取代基单或多取代：取代或未取代直链或支链烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、硝基、烷氧基。在本专利技术的一个具体的实施方案中，本专利技术第一方面所述的式Ⅰ所示的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中，当X为O，Y为N，Q为O，m为0，n为0-3，R为：苯基、氯代苯基、溴代苯基、氟代苯基、硝基苯基、氰基苯基、甲基苯基、乙基苯基、苯甲基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、卤代甲基苯基。当X为O，Y为N，Q为O或S，m为1，n为0-3，R为：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环己基、庚烷基、辛烷基、苯基、氯代苯基、溴代苯基、甲基苯基。在本专利技术的一个具体的实施方案中，本专利技术第一方面所述的式Ⅰ所示的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其选自：4-氟-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物1)；4-叔丁基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物2)；4-氯甲基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物3)；2-氯-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物4)；3-氯-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物5)；2-氟-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物6)；4-硝基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物7)；3-甲基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物8)；4-氟-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物9)；2-三氟甲基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物10)；4-乙基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物11)；4-溴-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物12)；3-氟-N-(2-氧恶唑本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ所示的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物， 其中： X为O；Y为N；Q为O或S； m为0或1； n为0‑9的整数，优选为0‑8的整数； R为：氢、环己基、取代或未取代的苯环；其中苯环任选被选自以下的取代基单或多取代：取代或未取代的C1～C5直链或支链烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、硝基、取代或未取代的C1～C5烷氧基。

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐，其中：X为O；Y为N；Q为S；m为0或1；n为0-9的整数；R为：环己基、取代或未取代的苯环；其中苯环任选被选自以下的取代基单或多取代：C1～C5直链或支链烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、硝基、C1～C5烷氧基。2.权利要求1所述的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐，其中：n为0-8的整数。3.式Ⅰ所示的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐，其中：X为O；Y为N；Q为S；m为1；n为0-9的整数；R为：环己基、取代或未取代的苯环；其中苯环任选被三氟甲氧基取代。4.式Ⅰ所示化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐，其中：X为O，Y为N，Q为O，m为0，n为0-3的整数；R为：取代苯环；其中苯环被选自以下的取代基单或多取代：乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、F、Br、I、氰基、三氟甲基、羟基、硝基。5.式Ⅰ所示化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐，其中：当X为O，Y为N，Q为O，m为0，n为2或3时，R为：取代或未取代的苯环，其中苯环任选被选自以下的取代基单或多取代：卤素、三氟甲基、甲基、氯甲基、硝基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基；当X为O，Y为N，Q为O，m为0，n为0或1时，R为：取代的苯环，其中苯环被选自以下的取代基单或多取代：F、Br、I、三氟甲基、氯甲基、硝基、乙基、正丙基、异丙基；当X为O，Y为N，Q为O，m为1，n为0时，R为：环己基、取代的苯环，其中苯环被选自以下的取代基单或多取代：卤素、三氟甲基、甲基、氯甲基、硝基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、三氟甲氧基；当X为O，Y为N，Q为O，m为1，n为1或2时；R为：环己基、取代或未取代的苯环，其中苯环任选被选自以下的取代基单或多取代：卤素、三氟甲基、甲基、氯甲基、硝基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、三氟甲氧基；当X为O，Y为N，Q为O，m为1，n为3、4、5、6、7或8；R为：氢、环己基、取代或未取代的苯环，其中苯环任选被选自以下的取代基单或多取代：卤素、三氟甲基、甲基、氯甲基、硝基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、三氟甲氧基。6.式Ⅰ所示化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐，其中，当X为O，Y为N，Q为O，m为0，n为0-3时，R为：取代的苯环，其中苯环被选自以下的取代基单或多取代：F、Br、I、氰基、三氟甲基、羟基、硝基；当X为O，Y为N，Q为O，m为1，n为0-3时，R为：C1-C9直链、支链或环烷基；或是取代的苯环；其中苯环被选自以下的取代基单或多取代：直链或支链C1-C5烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、硝基、C1-C6烷氧基。7.式Ⅰ所示化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐，其中，当X为O，Y为N，Q为O，m为0，n为0-3时，R为：、溴代苯基、氟代苯基、硝基苯基、氰基苯基、甲基苯基、乙基苯基、乙氧基苯基、卤代甲基苯基；当X为O，Y为N，Q为O，m为1，n为0-3时，R为：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环己基、庚烷基、辛烷基、氯代苯基、溴代苯基、甲基苯基，且式I化合物不包括化合物：8.权利要求7所述的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐，其中所述的卤代甲基苯基为三氟甲基苯基。9.化合物，其选自：4-氟-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺；4-叔丁基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺；4-氯甲基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺；2-氯-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺；3-氯-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺；2-氟-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺；4-硝基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺；3-甲基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺；2-三氟甲基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺；4-乙基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺；4-溴-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺；3-氟-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺；3-丙基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺；1-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-3-丁基脲；1-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-3-戊基脲；1-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-3-己基脲；1-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-3-庚基脲；1-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-3-辛基脲；1-(4-溴苯基)-3-(2-氧恶唑烷酮-3-基)脲；1-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-3-对甲苯基脲；1-环己基-3-(2-氧恶唑烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：李松，肖军海，赵明明，钟武，王莉莉，郑志兵，谢云德，李行舟，赵国明，周辛波，王晓奎，陈伟，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11