一种托伐普坦中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成领域，具体涉及托伐普坦中间体7-氯-2，3,4,5，10,11-六氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的制备方法。该方法以N-乙烯基吡咯烷酮为原料，在光照下重排得4-氮杂环庚烯酮，然后将氮用对甲苯磺酰基保护，在二芳基D-脯氨醇衍生物的存在下与2-氯-2-丁烯醛反应生成氮保护的7-氯-2，3,4,5，10,11-六氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮，在二氧化锰存在下去氢芳香化，最后去保护基团得7-氯-2，3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮，由于没有了常规合成方法中的克莱曼缩合或Friedle-Crafts反应，避免了特丁醇钾和三氯化铝，反应条件温和，原料易得，成本降低，更适宜工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术属于药物合成领域，具体涉及托伐普坦中间体7-氯-2，3,4,5，10,11-六氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的制备方法。该方法以N-乙烯基吡咯烷酮为原料，在光照下重排得4-氮杂环庚烯酮，然后将氮用对甲苯磺酰基保护，在二芳基D-脯氨醇衍生物的存在下与2-氯-2-丁烯醛反应生成氮保护的7-氯-2，3,4,5，10,11-六氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮，在二氧化锰存在下去氢芳香化，最后去保护基团得7-氯-2，3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮，由于没有了常规合成方法中的克莱曼缩合或Friedle-Crafts反应，避免了特丁醇钾和三氯化铝，反应条件温和，原料易得，成本降低，更适宜工业化生产。【专利说明】
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及托伐普坦中间体7-氯-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的制备方法。
技术介绍
托伐普坦是一种特异性拮抗精氨酸加压素，用于治疗高容或等容性低钠血症伴心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌异常综合征。化学名为:N--3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，分子式如下:【权利要求】1.一种如结构式I的托伐普坦中间体7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓_5_酮的制备方法，其特征在于:由N-对甲苯磺酰-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮(VI)在强酸存在下去保护得7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓_5_酮。2.根据权利要求1所述的的制备方法，其特征在于:强酸为多聚磷酸。3.根据权利要求1所述的的制备方法，其特征在于:N-对甲苯磺酰-7-氯-2，3，4，5，10,11-六氧-1H-1-苯并氣杂卓_5_丽(V),在二氧化猛存在下芳香化制得N-对甲苯横酰-7-氯_2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓_5_酮(VI)。4.根据权利要求3所述的的制备方法，其特征在于:N-对甲苯磺酰-4-氮杂环庚烯酮(IV)，在二芳基D-脯氨醇衍生物的存在下与2-氯-2- 丁烯醛反应生成N-对甲苯磺酰-7-氯-2，3，4，5，10, 11-六氢-1H-1-苯并氮杂卓 _5_ 酮(V)。5.根据权利要求4所述的的制备方法，其特征在于:二芳基D-脯氨醇衍生物为(S)-二苯基二甲娃氧甲基吡略烧。6.根据权利要求4所述的的制备方法，其特征在于:N-乙烯基吡咯烷酮(II)为原料，在光照下重排得4-氮杂环庚烯酮(III)，用对甲苯磺酰氯酰化得N-对甲苯磺酰-4-氮杂环庚烯酮(IV)。【文档编号】C07D223/16GK103896842SQ201410125978【公开日】2014年7月2日 申请日期:2014年3月31日 优先权日:2014年3月31日 【专利技术者】孙华君, 张军桥, 朱毅, 雷大友, 杨尚金, 谢国范 申请人:黄冈市富驰制药有限责任公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如结构式I的托伐普坦中间体7‑氯‑2，3,4,5‑四氢‑1H‑1‑苯并氮杂卓‑5‑酮的制备方法，其特征在于：由N‑对甲苯磺酰‑7‑氯‑2，3,4,5‑四氢‑1H‑1‑苯并氮杂卓‑5‑酮（VI）在强酸存在下去保护得7‑氯‑2，3,4,5‑四氢‑1H‑1‑苯并氮杂卓‑5‑酮。 结构式I 。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：孙华君，张军桥，朱毅，雷大友，杨尚金，谢国范，
申请(专利权)人：黄冈市富驰制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42