一种新型ε-聚赖氨酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种新型ε-聚赖氨酸的制备方法，该方法系以ε-聚赖氨酸为原料，在强极性非质子溶剂中，与环状酸酐发生亲核加成-消除反应，所得反应液采用有机溶剂沉淀法得到产品，即得到高收率、高接枝率和高纯度的新型ε-聚赖氨酸。本发明专利技术所述新型ε-聚赖氨酸具有一个游离的羧基，可与一些水溶性差的且含有羟基或氨基的模型药物分子缩合得到一种前药，以增加模型药物的水溶性，该聚合物有望作为一种具有良好水溶性和生物相容性的高分子药物载体。本发明专利技术所述新型ε-聚赖氨酸的制备方法，操作简单，反应条件温和，可用于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了，该方法系以ε-聚赖氨酸为原料，在强极性非质子溶剂中，与环状酸酐发生亲核加成-消除反应，所得反应液采用有机溶剂沉淀法得到产品，即得到高收率、高接枝率和高纯度的新型ε-聚赖氨酸。本专利技术所述新型ε-聚赖氨酸具有一个游离的羧基，可与一些水溶性差的且含有羟基或氨基的模型药物分子缩合得到一种前药，以增加模型药物的水溶性，该聚合物有望作为一种具有良好水溶性和生物相容性的高分子药物载体。本专利技术所述新型ε-聚赖氨酸的制备方法，操作简单，反应条件温和，可用于工业化生产。【专利说明】
本专利技术属于新型高分子药物载体制备方法领域，具体涉及一种以ε -聚赖氨酸和环状酸酐为原料通过亲核加成-消除反应来制备新型ε-聚赖氨酸的方法。
技术介绍
目前，高分子聚合物如微粒或纳米粒，作为一种新的药物载体引起了广泛的兴趣。通过嵌段共聚物上的疏水基团或亲水基团间的相互作用或带相反电荷的分子间的相互作用可以形成一种新的微型或纳米胶自组装体。这些药物载体可以与许多具有生物活性的分子相互作用，如抗癌药物分子、酶、蛋白类等。ε -聚赖氨酸是一种生物合成的非核糖体赖氨酸聚合物，含有25~35个赖氨酸单体，且每个赖氨酸单元通过ε -氨基和羧基之间的肽键进行连接，分子量约为3500-4500，具有良好的安全性、抑菌性能和热稳定性。ε -聚赖氨酸富含阳离子，与带有阴离子的物质有强的静电作用力并且对生物膜有良好的穿透力。基于以上特性，多ε-聚赖氨酸可用于药物载体，在材料科学和医药卫生领域得到广泛应用。靶向药物是目前肿瘤药物治疗研究的重要方向，但是因用于临床的抗肿瘤药物选择性不高，缺乏对肿瘤部位的特异性,并且这些抗肿瘤药物不仅能杀死肿瘤细胞,而且对体内的正常细胞也造成了严重损伤，进而导致治疗过程中药效降低，各种毒副作用相继出现。因此，新型靶向抗癌药物的制备成了当务之急。目前，除了受体介导的靶向治疗外，靶向给药系统成为药物制剂研究的热门领域。它的主要特点是能将药物选择性的键合到药物载体上或通过分子间的相互作用（如包合作用）使药物与载体结合，通过载体将其运输至靶器官、靶组织或靶细胞，使药物在病变部位选择性地聚集，以期达到增强药物活性，提高药物生物利用度和治疗指数的目的。本专利技术旨在制备一种基于ε -聚赖氨酸且具有较好的水溶性和稳定性、较小毒副作用的高分子药物载体。它作 为一种新型的药物载体，一方面可与一些自身不稳定或者溶解性差的活性药物分子通过酯键接或酰胺键接的方式形成前药，从而改善该药物的理化性能，提高其生物利用度；另一方面，可使药物达到缓释和靶向传递的目的。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种高收率、高接枝率和高纯度制备新型ε-聚赖氨酸的方法。本专利技术制备新型ε-聚赖氨酸的方法，包括以下制备过程： (1)将ε-聚赖氨酸加入到强极性非质子溶剂中，使ε -聚赖氨酸在溶剂中浓度为0.02~0. 10 g/mL，在室温下搅拌均匀； (2)往步骤（I)所制得溶液中加入环状酸酐，搅拌均匀并加热反应24~144h，所加入环状酸酐量与ε -聚赖氨酸量的摩尔比例为：32:1~45:1 ；(3)待反应结束后,静置冷却后,将反应液滴入3~10倍反应液体积的有机溶剂中并同时搅拌，析出沉淀后抽滤，所得固体即为新型ε -聚赖氨酸。本专利技术中所述步骤（I)中所述的ε -聚赖氨酸的分子量在3500-4500的范围。所述强极性非质子溶剂为见於二甲基甲酰胺，二甲基亚砜或二甲基甲酰胺和二甲基亚砜按照2 ：9到I :2体积比混合的混合溶剂，并且必须严格要求无水，若有机溶剂中有少量水存在便会导致环状酸酐自身水解成链状二酸，从而使得接枝率不高。本专利技术中所述步骤（I)中将ε -聚赖氨酸加入溶剂中，在反应过程中，溶剂的量过少会导致反应液成凝胶状，溶剂的量过多会导致反应时间延长，从而使得接枝率降低；通过实验筛选，ε -聚赖氨酸在有机溶剂中的浓度为0.04~0.07g/mL时可获得较满意的接枝率。本专利技术中所述步骤（2)中，在反应过程中，所加环状酸酐可以为五元饱和环状酸酐、五元不饱和环状酸酐、六元饱和环状酸酐、六元不饱和环状酸酐中一种。本专利技术中所述步骤（2 )中，在反应过程中，所加环状酸酐的量过少会导致接枝率较低，所加酸酐的量过多会导致反应液成凝胶状，无法纯化得到产品，通过实验筛选，环状酸酐与ε -聚赖氨酸的摩尔比例35: f 40:1时，效果更好。 本专利技术中所述步骤（2)中，在反应过程中，反应温度为3(T60 °C，优选为45飞5 °C；反应时间为24~144h，优选为72~120h。本专利技术中所述步骤（3)中，所用有机溶剂为甲醇、乙醇或丙酮，优选为丙酮；所用有机溶剂的体积为反应液体积的3~10倍，优选为5~8倍。本专利技术反应结构式如下：【权利要求】1.，其特征在于包括以下制备过程： (1)将ε-聚赖氨酸加入到强极性非质子溶剂中，使ε -聚赖氨酸在溶剂中浓度为0.02~0. 10 g/mL，在室温下搅拌均匀； (2)往步骤（I)所制得溶液中加入环状酸酐，搅拌均匀并加热反应24~144h，其中环状酸酐与ε -聚赖氨酸的摩尔比为32: f 45:1 ; (3)待反应结束后,静置冷却后,将反应液滴入3~10倍反应液体积的有机溶剂中并同时搅拌，析出沉淀后抽滤，所得固体即为新型ε -聚赖氨酸。2.根据权利要求1所述的新型ε-聚赖氨酸的制备方法，其特征在于：步骤（I)中所用强极性非质子溶剂为见於二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或见二甲基甲酰胺和二甲基亚砜按2 :9-1 :2体积比混合的混合溶剂。3.根据权利要求1所述的新型ε-聚赖氨酸的制备方法，其特征在于：步骤（2)中环状酸酐为五元饱和环状酸酐、五元不饱和环状酸酐、六元饱和环状酸酐或六元不饱和环状酸酐。4.根据权利要求1所述的新型ε-聚赖氨酸的制备方法，其特征在于：步骤（2)中的加热反应温度为30~60 °C。5.根据权利要求1所述的新型ε-聚赖氨酸的制备方法，其特征在于：步骤（3)中所用有机溶剂为甲醇、乙醇或丙酮。【文档编号】C08G69/48GK103483583SQ201310436276【公开日】2014年1月1日 申请日期:2013年9月24日 优先权日:2013年9月24日 【专利技术者】杨波, 王芬, 廖霞俐, 易东, 蒋锐剑, 韩彬 申请人:昆明理工大学本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种新型ε?聚赖氨酸的制备方法，其特征在于包括以下制备过程：（1）将ε?聚赖氨酸加入到强极性非质子溶剂中，使ε?聚赖氨酸在溶剂中浓度为0.02~0.10?g/mL，在室温下搅拌均匀；（2）往步骤（1）所制得溶液中加入环状酸酐，搅拌均匀并加热反应24~144h，其中环状酸酐与ε?聚赖氨酸的摩尔比为32:1~45:1；（3）待反应结束后，静置冷却后，将反应液滴入3~10倍反应液体积的有机溶剂中并同时搅拌，析出沉淀后抽滤，所得固体即为新型ε?聚赖氨酸。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杨波，王芬，廖霞俐，易东，蒋锐剑，韩彬，
申请(专利权)人：昆明理工大学，
类型：发明
国别省市：