本发明专利技术公开了一种合成简便的pH响应性的三嵌段聚合物，该聚合物为A-B-C型嵌段共聚物，其中，嵌段A为聚乙二醇单甲醚（mPEG)，分子量为2000Da；嵌段B为聚（ε-己内酯）(PCL)，分子量为6000Da；嵌段C为聚谷氨酸(PGA)，分子量为1000Da。本发明专利技术还公开了一种由pH响应性的三嵌段聚合物自组装形成的pH响应性的生物可降解聚合物囊泡，膜核由疏水嵌段PCL构成，膜内外壁由mPEG和PGA构成。本发明专利技术还公开了一种包封率和载药量高的包裹有药物的pH响应性的生物可降解聚合物囊泡，是由pH响应性的三嵌段聚合物包装亲水性药物而成的，所述亲水性药物选自盐酸多柔比星、盐酸米托蒽醌、盐酸柔红霉素、盐酸阿糖胞苷。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了一种合成简便的pH响应性的三嵌段聚合物，该聚合物为A-B-C型嵌段共聚物，其中，嵌段A为聚乙二醇单甲醚（mPEG)，分子量为2000Da；嵌段B为聚（ε-己内酯）(PCL)，分子量为6000Da；嵌段C为聚谷氨酸(PGA)，分子量为1000Da。本专利技术还公开了一种由pH响应性的三嵌段聚合物自组装形成的pH响应性的生物可降解聚合物囊泡，膜核由疏水嵌段PCL构成，膜内外壁由mPEG和PGA构成。本专利技术还公开了一种包封率和载药量高的包裹有药物的pH响应性的生物可降解聚合物囊泡，是由pH响应性的三嵌段聚合物包装亲水性药物而成的，所述亲水性药物选自盐酸多柔比星、盐酸米托蒽醌、盐酸柔红霉素、盐酸阿糖胞苷。【专利说明】pH响应的生物可降解聚合物囊泡及其制备方法与应用
本专利技术涉及一种新型药物载体及其制备技术，具体涉及pH响应的生物可降解聚合物囊泡及其制备方法与应用，属于高分子化学和药物生物医药工程领域。
技术介绍
生物可降解聚合物囊泡由生物可降解的两亲性嵌段聚合物聚集而成。典型的聚合物囊泡是由双层膜包裹内部液体核的圆球结构(Journal of ControlledRelease, 2012，161，473~483)，其双层膜膜核由疏水嵌段聚集形成，可用于增溶疏水性药物；内部液体腔可用于包裹亲水性分子。由于双层膜将被包裹物质与外部环境隔离，保护被包裹物质免遭外界环境的破坏，所以被包载物质能够保持良好的稳定性。而且相比于具有类似结构的脂质体，聚合物比脂质体的构成材料磷脂稳定(磷脂易氧化)，所形成的聚合物囊泡膜较磷脂膜稳定，厚，且具有较低的渗透性(Lang`muir，2000, 16，1035~1041)，不容易发生内容物的泄漏。近年来，聚肽成为了药物传递系统中最具潜力的材料(Current Opinion inColloid& Interface Science, 2009，14，329~339)。相比于传统合成的聚酯及聚醚类聚合物，其具有无可比拟的优点。首先，聚肽可被体内酶代谢，且其代谢产物可被人体利用(European.Physical.Journal.Ε, 2001, 4, 403 ~410);其次，聚肽可根据外界刺激(pH,温度，离子强度等)的变化调节嵌段的精细二级构象，从而聚集形成结构较为可控的聚集体。聚肽的PH响应性在药物传递系统中具有重要的意义，因为pH值的差异在体内广泛存在:各个组织器官之间，正常组织与病变组织之间均存在PH值的差异。危害人类健康的最主要疾病之一:癌症，其病变组织与正常组织就存在明显的PH值差异:癌变组织pH值介于6.5~7.2，相比正常体液pH值(7.4)偏低。所以，聚肽的pH响应性在运载抗癌药物中具有较显著的意义。盐酸阿霉素(盐酸多柔比星)是临床上治疗癌症的一线药物，其对多种实体瘤、白血病、淋巴癌、乳腺癌等都有良好的治疗效果，但是其也具有一定的副作用，例如造血抑制、恶心、呕吐、脱发等,但最为严重的是其心脏毒性(Journal of Molecular and CellularCardiology, 2012，52，1213~1225)，近年来有研究报道，将阿霉素包裹在聚合物囊泡中能有效降低其心脏毒性(Biomaterials, 2010，31，2882 ~2892)。
技术实现思路
针对上述现有技术，本专利技术的目的是提供一种pH响应性的可降解聚合物囊泡，本专利技术的pH响应性的可降解聚合物囊泡可利用癌组织的酸控制触发释放，降低药物的毒副作用并达到较高的治疗效果。本专利技术还提供了 PH响应性的可降解聚合物囊泡的制备方法与应用，本专利技术是通过以下技术方案实现的:一种pH响应性的三嵌段聚合物，结构式如下(结构式中的2000、6000、1000是指分子量):【权利要求】1.一种pH响应性的三嵌段聚合物，结构式如下: 2.权利要求1所述的pH响应性的三嵌段聚合物的制备方法，其特征在于:步骤如下: (O 二嵌段共聚物mPEG2_-PCL_的合成:通过开环聚合法，以聚乙二醇单甲醚为引发剂，辛酸亚锡为催化剂，与ε -己内酯发生聚合反应得到mPEG2_-PCL_ ； (2)大分子引发剂mPEG2_-PCL_Q-Phe-NH2的合成:利用mPEG誦-PCL6000的端羟基与N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸的羧基成酯，水解掉保护氨基的叔丁氧羰基后，暴露氨基，得到InPEG2000-PCL6000-Phe-NH2 ； (3 )终产物 mPEG2_-PCL_-PGA1000 的合成:以 mPEG2_-PCL6_-Phe-NH2 为引发剂，与谷氨酸活性单体=L-谷氨酸-Y -苄酯-N-羧酸酐发生聚合反应，得到mPEG.-PCI^-PBLG.，酸解除去谷氨酸单体上的苄基，得到终产物HiPEG2cicic1-PCL6cicic1-PGAicicicitj3.权利要求2所述的pH响应性的三嵌段聚合物的制备方法，其特征在于:具体步骤如下: (O 二嵌段共聚物mPEG2Q(l(l-PCL6_的合成: 将2g聚乙二醇单甲醚、6ge-己内酯和24μ I催化剂辛酸亚锡加入到圆底烧瓶中，氮气保护下进行反应；然后加入100ml冷乙醚终止反应并沉淀产物，过滤后将沉淀产物真空干燥，得到 mPEG誦-PCL6000 ; (2)大分子引发剂mPEG誦-PCL6cicitl-Phe-NH2的合成:(2-1)合成 mPEG2_-PCL6_-Phe-NBOC: 将步骤(1)中制得的mPEG2_-PCL6_与N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸以及催化剂二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶溶于二氯甲烷中，进行反应；反应完毕，减压过滤除去二环己基脲，滤液先用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分层后留取下层溶有产物的二氯甲烷层，再用蒸馏水洗涤，各洗涤3次后，留取二氯甲烷层，向二氯甲烷层加入冷乙醚进行沉淀得沉淀产物，过滤，将沉淀产物真空干燥，得到mPEG2_-PCL6_-Phe-NBOC ；(2-2)水解 BOC 基团得到 mPEG2_-PCL6Q(l(l-Phe-NH2: 将步骤(2-1)中所制得的mPEG2Q(l(l-PCL_-Phe-NB0C溶于二氯甲烷和三氟乙酸的混合液中，冰浴条件下反应2h;反应完毕，旋蒸除去三氟乙酸，旋蒸后的产物溶于二氯甲烷中，然后依次用饱和碳酸氢钠及蒸馏水洗涤，留取二氯甲烷层，浓缩后加入的冷乙醚沉淀，得沉淀产物，过滤，将沉淀产物真空干燥，得到mPEG2_-PCL_-Phe-NH2 ； (3)合成终产物HipEG2cicic1-PCL6cicic1-PGAitoci:(3-1)合成 mPEG2_-PCL_-PBLG1000:将步骤(2)制得的大分子引发剂mPEG2_-PCL_-Phe-NH2，以及谷氨酸的活性单体:L-谷氨酸-Y-苄酯-N-羧酸酐溶于四氢呋喃中，各反应物的用量比为:mPEG2000-PCL6000-Phe-NH2 =BLG-NCA:四氢呋喃:=lmmol:9mmol:60ml，30 °C 条件下反应 72h ；然后将反应液旋蒸浓缩，反应后加入冷乙醚沉淀，得沉淀产物，过滤，将沉淀产物真空干燥，得到 mPEG2000-PCL6000-PBLG1000 ； (3-2)本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种pH响应性的三嵌段聚合物，结构式如下：该聚合物为A?B?C型嵌段共聚物，其中，嵌段A为聚乙二醇单甲醚，分子量为2000Da；嵌段B为聚（ε?己内酯），分子量为6000Da；嵌段C为聚谷氨酸，分子量为1000Da。FDA0000370709150000011.jpg
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：栾玉霞，赵兰霞，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：
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