在此提供了多种化合物以及多种方法，用于实现当在体内给药时小分子抗癌剂的持续的治疗效果。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求以下美国临时专利申请的优先权于2008年9月23日提交的美国临时专利申请号61/099，516、于2008年10月20日提交的美国临时专利申请号61/106，931、 以及于2009年4月观日提交的美国临时专利申请号61/173，433，它们的所有内容以其全文通过引用结合在此。领域本专利技术涉及用于实现当在体内给药时小分子抗癌剂的持续的治疗效果的多种化合物以及多种方法。
技术介绍
几年来，已经提出了许多用于改进生物活性剂并且特别是小分子抗癌化合物的递送的方法。与癌症化学治疗剂的配方和递送相关的挑战可以包括差的水溶性、毒性、低的生物利用率、不稳定性、以及快速的体内降解，这里仅提到少数。尽管已经设计了许多用于改进抗癌化合物的递送的方法，但是没有一种单一性的方法是不具有其显著缺点的。例如，通常采用的药物递送方法的目标在于解决或至少改善一个或多个以下问题，包括如在一种脂质体、聚合物基质、或单分子胶束中的药物胶囊化、共价连接至一种水溶性聚合物如聚乙二醇上、基因靶向剂、纳米颗粒以及类似物的使用。许多小分子治疗剂并且特别是溶瘤细胞剂的临床效果受到若干因素限制。例如伊立替康以及其他的喜树碱衍生物经历了一种不希望的在碱性条件下E环内酯的水解作用。 此外，伊立替康的给药引起了许多令人堪忧的副作用，包括白细胞减少、嗜中性白细胞减少症、以及腹泻。由于它的严重的腹泻的副作用，可以以其常规的未改进的形式给药的伊立替康的剂量极其受到限制，因此阻碍了这种药物以及这种类型的其他药物的效力。这样的严厉的副作用当严重时可以足以阻止此类作为有希望的治疗剂的药物的进一步研制。另外的面对小分子溶瘤细胞剂的挑战包括高的清除率和最小的肿瘤渗透以及停留时间。的确，许多化学疗法常常伴随着最终的失败。因此，用于抗癌化合物的生物相容性递送系统的设计和研制连同相关的治疗方法继续提出了重要的挑战。在此提供的多种化合物和方法迎接了这样的挑战。概述在一个方面，本披露是至少部分基于在本申请人的出人意料的发现上，S卩，小分子抗癌前药有效地在体内释放一种活性部分，其中该活性部分在人体内的有效半衰期是大于 50个小时。在以上内容的一个实施方案中，该前药有效地实现了在单次给药上的体内节律性给药。一种单次给药的示例性实例包括肠胃外给药(包括腹腔注射、静脉注射、皮下注射、 或肌肉注射)、口腔给药、直肠给药、局部给药、鼻腔给药、以及眼部给药连同用一种泵经过例如一个30分钟至120分钟的时期注入。因此，在此提供了在一种拓扑异构酶抑制剂前药的单次给药上的实现体内节律性给药特征曲线的一种方法。该方法包括对一个哺乳动物受试者(如人类)给予一种拓扑异构酶抑制剂的前药，其中该拓扑异构酶抑制剂是可释放地附接至一个聚乙二醇部分上的， 以便由此实现在该前药的一个单次剂量中该拓扑异构酶抑制剂或一种它的代谢产物的血浆水平保持在检测水平以上持续至少给药后七天。在一个实施方案中，该保持高于检测水平的拓扑异构酶抑制剂或一种它的代谢产物是在约0. 5ng/mL。在又一个实施方案中，该保持高于检测水平的拓扑异构酶抑制剂或一种它的代谢产物是在约1. Ong/mL。在又一个实施方案中，该保持高于检测水平的拓扑异构酶抑制剂或一种它的代谢产物是在约2. Ong/mL。在一个相关的实施方案中，该方法或前药的用途在该前药的单次剂量中有效实现该拓扑异构酶抑制剂或一种它的代谢产物的血浆水平保持在至少高于检测水平约二倍持续至少给药后七天或甚至保持在至少高于检测水平约三倍持续至少给药后七天。在某些实施方案中，该方法或前药的用途在该前药的单次剂量中有效实现了该拓扑异构酶抑制剂或一种它的代谢产物的血浆水平保持在检测水平以上持续至少给药后21 天。在又一个或多个进一步的实施方案中，该方法在该前药的单次剂量中有效实现了该拓扑异构酶抑制剂或一种它的代谢产物的血浆水平保持在检测水平以上持续至少给药后七天，如通过以一个每日剂量的该拓扑异构酶抑制剂的每日节律性给药来实现，该每日剂量至少低于在该给药步骤中以前药形式给予的拓扑异构酶抑制剂的剂量的两倍。在与以上内容相关的一个或多个实施方案中，其中该给药的方式是选自腹腔注射、静脉注射、皮下注射、以及肌肉注射。在一个示例性实施方案中，该前药是以一种拓扑异构酶抑制剂的前药例如但不限于伊立替康、托泊替康、喜树碱、或层状素D。在又另一个示例性实施方案中，该前药是以一种微管抑制剂例如但不限于长春新碱、长春碱、长春氟宁、以及多西他赛。在又一个进一步的实施方案中，该前药是一种伊立替康前药。在又一个另外的实施方案中，该前药是多臂的。在一个更具体的实施方案中，该多臂的前药具有从3到10个聚乙二醇臂，各臂具有一个可释放地附接其上的拓扑异构酶抑制剂分子。在以上内容的任意一个或多个的甚至更具体的实施方案中，该前药具有以下结构权利要求1.一种在拓扑异构酶抑制剂前药的单次给药上实现体内节律性给药特征曲线的方法， 该方法包括对一个哺乳动物受试者给予一种拓扑异构酶抑制剂的一种前药，其中该拓扑异构酶抑制剂被可释放地附接至一个聚乙二醇部分以便由此实现在该前药的一个单次剂量中该拓扑异构酶抑制剂或一种它的代谢产物的血浆水平保持在检测水平以上持续至少给药后七天。2.如权利要求1所述的方法，该方法在该前药的一个单次剂量中有效实现该拓扑异构酶抑制剂或一种它的代谢产物的血浆水平保持在至少高于检测水平约二倍持续至少给药后七天。3.如权利要求1所述的方法，该方法在该前药的一个单次剂量中有效实现该拓扑异构酶抑制剂或一种它的代谢产物的血浆水平保持在至少高于检测水平约三倍持续至少给药后七天。4.如权利要求1所述的方法，该方法在该前药的一个单次剂量中有效实现该拓扑异构酶抑制剂或一种它的代谢产物的血浆水平保持在检测水平以上持续至少给药后14天。5.如权利要求4所述的方法，该方法在该前药的一个单次剂量中有效实现该拓扑异构酶抑制剂或一种它的代谢产物的血浆水平保持在检测水平以上持续至少给药后21天。6.如权利要求1至5的任一项所述的方法，由此实现在该前药的一个单次剂量中该拓扑异构酶抑制剂或一种它的代谢产物的血浆水平保持在检测水平以上持续至少给药后七天，如通过以一个每日剂量的该拓扑异构酶抑制剂的每日节律性给药来实现，该每日剂量至少低于在该给药步骤中以前药形式给予的拓扑异构酶抑制剂的剂量的二倍。7.如权利要求1至6的任一项所述的方法，其中该给药是选自腹腔注射、静脉注射、皮下注射、以及肌肉注射。8.如权利要求1至6的任一项所述的方法，其中该前药是以一种拓扑异构酶抑制剂的前药，该拓扑异构酶抑制剂选自伊立替康、托泊替康、喜树碱、以及层状素D。9.如权利要求8所述的方法，其中该前药是一种伊立替康前药。10.如权利要求8所述的方法，其中该前药是多臂的。11.如权利要求10所述的方法，其中该多臂的前药具有从3到10个聚乙二醇臂，各臂具有一个可释放地附接其上的拓扑异构酶抑制剂分子。12.如权利要求11所述的方法，其中该前药具有以下结构13.如权利要求9或12所述的方法，该方法经由该给药步骤有效实现了伊立替康或一种它的代谢产物保持在高于约0. 2ng/mL的血浆水平持续至少给药后七天。14.一种经由对哺乳动物受试者给予伊立替康实现持续暴露于SN-38的方本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种在拓扑异构酶抑制剂前药的单次给药上实现体内节律性给药特征曲线的方法，该方法包括：对一个哺乳动物受试者给予一种拓扑异构酶抑制剂的一种前药，其中该拓扑异构酶抑制剂被可释放地附接至一个聚乙二醇部分以便由此实现在该前药的一个单次剂量中该拓扑异构酶抑制剂或一种它的代谢产物的血浆水平保持在检测水平以上持续至少给药后七天。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·A·伊顿，
申请(专利权)人：尼克塔治疗公司，
类型：发明
国别省市：US
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