肿瘤免疫治疗性治疗方法技术

提供了一种向患有癌症的患者施用以下各项的方法：(a)4‑1BB激动剂；(b)IL‑2Rβ活化量的长效IL‑2Rβ选择性激动剂；和/或(c)toll样受体激动剂，以及相关的组合物、试剂盒和组合物。

Immunotherapeutic treatment of tumor

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肿瘤免疫治疗性治疗方法相关申请的交叉引用本申请按照35U.S.C.§119(e)要求了于2017年5月5日提交的美国临时专利申请号62/502,051和于2017年5月2日提交的美国临时专利申请号62/500,486的优先权权益，将这些申请的公开内容通过引用以其全文并入本文。
本文描述了(除其他事项外)包含4-1BB受体激动剂与IL-2Rβ选择性激动剂和/或toll样受体(TLR)激动剂组合的组合物、相关配制品、系统和试剂盒、治疗组合、治疗方法以及制备这些组合物的方法。本申请还涉及癌症免疫疗法领域，并且涉及例如通过将4-1BB受体激动剂与长效IL-2Rβ偏向性激动剂和/或toll样受体(TLR)激动剂组合施用于个体来治疗患有癌症的个体。
技术介绍
4-1BB受体是肿瘤坏死因子(TNF)受体家族的成员。该受体还被鉴定为CD137、CDw137、淋巴细胞活化诱导(ILA)型、和肿瘤坏死因子受体超家族成员9(TNFRSF9)。4-1BB是由T淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞、树突细胞、粒细胞和肥大细胞表达的39kDa跨膜蛋白。结合其配体4-1BBL后，4-1BB通过激活NF-κB、c-Jun和p38下游途径向CD4和CD8T细胞提供共刺激信号。认为4-1BB受体在调节免疫应答中很重要。(Arch和Thompson,MolecularandCellularBiology[分子与细胞生物学],1998年1月；18(1):558-565。还参见，Jang等人,BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications[生物化学与生物物理学研究通讯]242,613–620(1998),文章编号RC978016。)已经研究了一些4-1BB受体激动剂的抗肿瘤特性，它们例如与以下各项抗体组合：结合CD20的抗体(Thall等人,NewDrugsinHematologyconference[血液学新药会议],博洛尼亚(Bologna),意大利,2016年5月9日至11日，2016年5月10日出席)、结合CCR4的抗体(辉瑞公司新闻稿，PfizerAndKyowaHakkoKirinToCollaborateOnImmuno-OncologyCombinationStudy[辉瑞公司和协和博科麒麟公司合作进行免疫肿瘤学组合研究],2014年9月29日)、结合PD-1的抗体(辉瑞公司新闻稿，PfizerPresentsDatafromPhase1bTrialInvestigatingUtomilumab(a4-1BBagonist)inCombinationwithaCheckpointInhibitor[辉瑞提供研究乌托鲁单抗(4-1BB激动剂)与检查点抑制剂的组合的1b期试验的数据],2016年6月4日)、以及结合OX40的抗体(辉瑞公司新闻稿，PfizertoCollaboratewithNationalCancerInstitutetoStudyThreeImmunotherapyAgentsTargetingMultipleCancers[辉瑞与美国国家癌症研究所合作研究三种针对多种癌症的免疫疗法],2016年11月14日)。已经研究了其他几种4-1BB组合癌症疗法。(参见，例如，Bartkowiak和Curran,FrontiersinOncology[肿瘤学前沿],2015,5,117,2015年6月08日。)已经提出，IL-2Rβ-选择性激动剂的施用通过靶向适应性免疫系统而对患有某些癌症的患者有益。预期这种施用将减少调节性T细胞的免疫遏制性作用，同时增加CD8+记忆T细胞，从而募集患者自身的免疫系统以消除癌细胞。参见例如，Charych等人,AACR2013,Abstract[摘要]#482。在癌症治疗中经由施用IL-2Rβ选择性激动剂(其可直接免疫活化)来募集癌症患者的免疫系统可以在一些情况下例如通过施用另外的药剂来进一步增强。然而，当试图通过施用多于一种免疫调节物质来激活针对肿瘤的细胞毒性免疫应答时，出现了许多挑战。例如，在一些情况下，第二免疫调节剂的施用实际上可以减弱或遏制而不是增强第一免疫调节剂(当以单一药剂(即，作为单一疗法)施用时，该第一免疫调节剂促进强烈的抗肿瘤应答)的细胞毒性作用。在癌症免疫治疗中，尤其是在施用多种活性剂时，在免疫刺激和免疫抑制之间实现良好的平衡以提供有效的抗肿瘤应答是一项重大挑战。除了靶向适应性免疫系统之外，还可以施用先天性免疫系统的刺激物来治疗癌症。例如，由于其强大的免疫刺激能力，已经研究了Toll样受体(TLR)。TLR主要由属于先天性免疫系统组的细胞(即树突细胞(DC)和单核细胞)表达。尽管TLR在几种类型的肿瘤中进行功能性表达，但它们可以对癌发生发挥正面作用和负面作用。TLR包含一个高度保守的种系编码模式识别受体家族，该家族可检测多种感染性生物体表达的病原体相关分子模式(PAMP)。TLR触发先天性免疫系统并增强对病原体和肿瘤表达的抗原的适应性免疫。在哺乳动物中已鉴定出至少13种不同的TLR(Zhao,G.等人,JournalforImmunoTherapyofCancer[癌症免疫治疗杂志]2014,2:12)。TLR1、TLR-2、TLR-4、TLR-5、TLR-6和TLR-10在细胞表面上表达，而TLR-3、TLR-7、TLR-8和TLR-9位于细胞中的内体膜上。(Kaczanowska,S.等人,J.LeukocBiol.[白细胞生物学杂志]2013年6月；93(6):847-863)。TLR是检测病原体和恶性细胞衍生的分子(称为病原体相关分子模式(PAMP))的传感物，这些分子与TLR结合后会触发(NF)-κB和I型干扰素途径，从而在树突细胞(DC)和其他抗原呈递细胞(例如巨噬细胞)中产生促炎细胞因子。TLR对于刺激DC成熟、抗原摄取和呈递、以及CD4+细胞的分化和调节性T(Treg)细胞的控制是至关重要的。TLR-7、TLR-8和TLR-9在识别核酸基序和内体区室中的表达方面是相似的(Zhao,G.,2014,同上)。几种配体(包括合成核苷和天然核苷)都已被表征为TLR7和/或TLR8配体。通过TLR7或TLR8受体识别这些核苷配体激活了细胞内途径，最终导致促炎细胞因子、趋化因子和I型干扰素(IFN)的诱导、以及共刺激分子的上调。TLR是I型膜蛋白，其特征在于由富含亮氨酸的重复序列组成的胞外结构域，对识别病原体相关分子模式和细胞质结构域(称为Toll/白细胞介素-1受体(TIR)结构域，该结构域对于下游信号传导是必需的)负责。TLR7和TLR8密切相关，共享其细胞内内体位置及其配体。通过TLR7或TLR8识别配体之后，募集包含TLR结构域的衔接分子髓样分化初级应答基因88(MyD88)。TLR7/8和MyD88的缔合刺激白细胞介素-1受体相关激酶家族成员的募集，从而导致丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和IκB激酶(IKK)复合物的下游激活。TLR7和TLR8的Toll样受体激动剂可以激活巨噬细胞，并且在某些情况下可以将肿瘤本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种施用方法，该方法包括向患有癌症的受试者施用4-1BB激动剂和至少IL-2Rβ活化量的长效IL-2Rβ偏向性激动剂和toll样受体激动剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170502 US 62/500,486;20170505 US 62/502,0511.一种施用方法，该方法包括向患有癌症的受试者施用4-1BB激动剂和至少IL-2Rβ活化量的长效IL-2Rβ偏向性激动剂和toll样受体激动剂。


2.如权利要求1所述的方法，其中施用该4-1BB激动剂、该IL-2Rβ活化量的长效IL-2Rβ偏向性激动剂和该toll样受体激动剂中的每一种。


3.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用该4-1BB激动剂和该IL-2Rβ活化量的长效IL-2Rβ偏向性激动剂。


4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用该4-1BB激动剂和该toll样受体激动剂。


5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中基本上同时施用该4-1BB激动剂、该toll样受体激动剂和/或该长效IL-2Rβ偏向性激动剂中的每一种。


6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中将该4-1BB激动剂与该toll样受体激动剂和该长效IL-2Rβ偏向性激动剂中的至少一种分开施用。


7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中基本上同时施用该4-1BB激动剂和该长效IL-2Rβ偏向性激动剂中的每一种。


8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中基本上同时施用该4-1BB激动剂和该toll样受体激动剂中的每一种。


9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中将该toll样受体激动剂与该4-1BB激动剂和该长效IL-2Rβ偏向性激动剂中的至少一种分开施用。


10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中将该4-1BB激动剂全身性地施用于受试者。


11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中将该4-1BB激动剂静脉内施用于受试者。


12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中将该4-1BB激动剂和该长效IL-2Rβ偏向性激动剂以同一配制品施用。


13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中将该toll样受体激动剂直接施用于受试者的癌症组织。


14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中将该toll样受体激动剂直接施用于受试者的实体癌。


15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中将该toll样受体激动剂通过选自瘤内注射和瘤周围注射的方法施用。


16.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中将该长效IL-2Rβ偏向性激动剂全身性地施用于受试者。


17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中将该长效IL-2Rβ偏向性激动剂静脉内施用于受试者。


18.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该4-1BB激动剂是与4-1BB受体选择性结合的抗体。


19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该4-1BB激动剂是抗CD137抗体。


20.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该4-1BB激动剂选自乌瑞鲁单抗和乌托鲁单抗。


21.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该长效IL-2Rβ偏向性激动剂选自多(2,7-(双-甲氧基PEG-甲酰胺)(9H-芴-9-基)甲基N-氨基甲酸酯)白细胞介素-2、(2,7-(双-甲氧基PEG10kD-甲酰胺)(9H-芴-9-基)甲基N-氨基甲酸酯)4-6白细胞介素-2、和(2,7-(双-甲氧基PEG-甲酰胺)(9H-芴-9-基)甲基N-氨基甲酸酯)平均6白细胞介素-2。


22.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该TLR激动剂是TLR-7激动剂、TLR-8激动剂或TLR-7/8激动剂。


23.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该TLR激动剂选自R848、咪喹莫特、4-臂-PEG20k-CM-咪喹莫特、4-臂-PEG20k-CM-甘氨酸-N-咪喹莫特、4-臂-PEG20k-CM-N-R848、4-臂-PEG20k-CM-甘氨酸-N-R848、以及化合物1-16中的任何一种。


24.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该癌症是实体癌。


25.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该癌症选自乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、骨癌、结肠直肠癌、胃癌、淋巴瘤、恶性黑素瘤、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、胆管癌、脑癌、宫颈癌、上颌窦癌、膀胱癌、食管癌、霍奇金病以及肾上腺皮质癌。


26.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用该4-1BB激动剂、以及IL-2Rβ活化量的长效IL-2Rβ偏向性激动剂和toll样受体激动剂中的至少一种有效促进免疫系统的活化。


27.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用该4-1BB激动剂、以及IL-2Rβ活化量的长效IL-2Rβ偏向性激动剂和toll样受体...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·基维马，M·亨尼西，N·K·阿南德，H·蔡，邓波良，任忠旭，B·V·乔希，
申请(专利权)人：尼克塔治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US