本发明专利技术涉及通式（Ｉ）化合物及其盐，特别是其生理学上可接受的盐，其中Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ１、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３如本说明书中所定义；。这些化合物在治疗和／或预防炎性疾病及相关病症，尤其在治疗和／或预防疼痛方面具有潜在应用。本发明专利技术还涉及这些化合物作为药物的用途、包含这些化合物的药物组合物，及其制备。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为微粒体前列腺素E2合成酶-1 (mPGES-l)抑制剂的新的化合物、包含这些新的化合物的药物组合物及其作为治疗和/或预防炎性疾病及相关病症的药物的用途。现有技术存在许多本质上为炎症的急性及慢性疾病/病症，包括(但不限于)类风湿性疾病，例如类风湿性关节炎；骨关节炎；内脏系统疾病，例如炎性肠道综合征(inflammatory bowel syndrome)；自身免疫疾病，例如红斑狼疮；肺病，例如哮喘及C0PD。目前使用非甾体抗炎药(NSAID)及环氧合酶(C0X)-2抑制剂进行治疗是有效的，但普遍显示胃肠及心血管副作用。迫切需要具有同等功效且副作用状况改善的新的治疗方案。NSAID及C0X-2抑制剂经过抑制1种或2种COX酶异构体来减少炎症及疼痛。环氧合酶(COX)以两种形式存在，一种是在许多细胞及组织中组成性表达(C0X-1)，一种是在炎症响应期间在大部分细胞及组织中由促炎性刺激物(例如细胞因子)诱导产生(C0X-2)。 COX使花生四烯酸代谢为不稳定的中间体前列腺素H2(PGH2)。POl2进一步被代谢为其它前列腺素，包括PGE2、PGF2a、POT2、前列环素及血栓素A2。已知这些花生四烯酸代谢物具有包括促炎性效应在内的显著的生理学及病理生理学活性。具体而言，已知PGE2为强促炎性介体并会诱发发烧、炎症及疼痛。因此，为了抑制PGE2的形成，研发出许多药物，包括 “NSAID” (非甾体抗炎药)及“昔布类药物(coxibs)，，(选择性C0X-2抑制剂)。这些药物主要通过抑制C0X-1和/或C0X-2起作用，由此减少PGE2的形成。然而，抑制COX的缺点是导致减少PGH2下游的所有代谢物的形成，已知其中一些代谢物具有有益性质。鉴于此，因此已知/怀疑通过抑制COX起作用的药物会引起不良生物学效应。例如，利用NSAID非选择性抑制COX会引起胃肠副作用且影响血小板及肾功能。即使利用昔布类药物选择性抑制C0X-2，虽然减少这些胃肠副作用，但仍相信其会引起心血管问题。因此，不会引起上述副作用的炎症疾病替代性治疗将会在临床上具有实际益处。 具体而言，预期更适宜选择性抑制PGH2转化为促炎性介体PG&的药物可能在不引起其他有益的花生四烯酸代谢物的形成相应减少的情况下降低炎症响应。因此可预期该抑制将会缓解上述不良副作用。PGH2可通过前列腺素E合成酶(PGES)转化为PG&。已公开了两种微粒体前列腺素E合成酶(mPGES-l及mPGES_2)以及一种胞内前列腺素E合成酶(cPGES)。白三烯(LT)是由花生四烯酸通过与C0X/PGES途径中的酶不同的一组酶形成。已知白三烯B4为强促炎性介体，而含有半胱氨酰基的白三烯C4、D4及& (CysLT)主要为极有效的支气管收缩剂，因此其与哮喘的病理生物学有关。通过名为CysLT1及CysLT2的两种受体可以介导CysLT的生物学活性。作为类固醇的替代物，已研发出白三烯受体拮抗剂(LTRa)用于治疗哮喘。这些药物可口服给药，但并未令人满意地控制炎症。目前使用的LTRa对于 CysLT1具有高度选择性。假设若能降低两种CysLT受体的活性，则可更好地控制哮喘，对 COPD可能也会如此。这可通过开发非选择性LTRa来实现，而且可通过抑制CysLT的合成所涉及的蛋白(例如酶)的活性来实现。这些蛋白涉及5-脂氧合酶、5-脂氧合酶活化蛋白 (FLAP)及白三烯C4合成酶。FLAP抑制剂还会减少促炎性LTB4的形成。mPGES-1、FLAP及白三烯C4合成酶属于类花生酸及谷胱甘肽代谢(MAPEG)家族中与膜相关的蛋白。此家族的其它成员包括微粒体谷胱甘肽S-转移酶(MGST1、MGST2 及 MGST3)。对于综述，参见 P. -J. Jacobsson 等人，Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161， S20(2000)。众所周知，针对拮抗MAPEG之一而制备的化合物还可能对其他家族成员显示抑制活性，参见 J. H Hutchinson 等人，J. Med. Chem. 38,4538(1995)及 D. Claveau 等人， J. Immunol. 170,4738(2003)。前一篇论文还描述了这些化合物还可能显示对花生四烯酸级联中不属于MAPEG家族的蛋白(例如，5-脂氧合酶)的显著交叉反应性。因此，能够抑制mPGES-Ι的作用且因此减少特定花生四烯酸代谢物PGE2的形成的药物可能对治疗炎症有利。此外，能够抑制白三烯合成所涉及的蛋白的作用的药物还可能对治疗哮喘及COPD有利。除了抗炎作用外，还已知mPGES-Ι抑制剂可潜在地用于治疗或预防肿瘤，例如国际专利申请WO 2007/124589中所描述。其背后的理论基础可基于PG&的产生被认为会促进肿瘤的形成、生长和/或转移这一事实。因为mPGES-Ι在良性及癌性肿瘤中常常与C0X-2 一起表达，所以抑制mPGES-1 (而非C0X-2)可引起PGE2减少，因此mPGES-Ι抑制剂可适用于治疗良性或恶性肿瘤。本说明书中对明显在先公开文献的列举或论述不必将其理解为承认该文献属于现有技术或为一般常识。专利技术详述在第一实施方式中，在通式I中，权利要求1.通式I化合物，2.如权利要求1的化合物，即式Ia化合物， A3.如权利要求1的化合物，即式Λ化合物，4.如权利要求1的化合物，即式Ic化合物，5.如权利要求1的化合物，即式Id化合物，6.如上述权利要求中任一项的化合物，其中W表示-C (0) -、-S (0) 2_，这些基团经碳或硫原子连接至-NIT-部分的氮；及其盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。7.如上述权利要求中任一项的化合物，其中M表示C"烷基、C3_7环烷基，这两个基团任选被一个或多个选自以下的基团取代 氟、-OH、-CN、-NH2, -OC1^3烷基、-SCV3烷基、芳基，其中后述的芳基可被一个或多个选自卤素、OH、-CN、CV3烷基、OCh烷基的取代基取代，其中后两个基团C"烷基和OCH烷基任选被一个或多个氟原子取代，C1^7烷基、C3_7环烷基-Cch2烷基，其中后述的烷基及环烷基任选被一个或多个选自氟、-CN、= 0、-NH2,-NH(C1^3烷基)、-N((V3烷基)2、-OH、-OC1^3烷基的取代基取代；或芳基、杂芳基、4-7元杂环烷基，所有这些基团任选被一个或多个选自卤素、-CN、-OC1^3烷基、CV7烷基、C3_7环烷基的取代基取代，其中后述的烷基及环烷基任选被一个或多个选自氟、-CI-OCh烷基的取代基取代；及其盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。8.如上述权利要求中任一项的化合物，其中R6表示氢、CV5烷基、C3_5环烷基-Cch1烷基，其中后两个基团任选被一个或多个选自氟、-OCH3、-NH ((V3烷基)、-N (C1^3烷基)2的取代基取代；及其盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。9.如上述权利要求中任一项的化合物，其中R2> R3及R4独立地表示氢、氟、氯或任选被一个或多个氟原子取代的-CH3 ；及其盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．通式Ｉ化合物，Ｘ及Ｙ中之一表示－Ｎ（Ｒ６）－；且另一个表示－Ｎ＝；Ｚ１、Ｚ２及Ｚ３中之一独立地表示－Ｃ（Ｒ７）＝或－Ｎ＝；且Ｚ１、Ｚ２及Ｚ３中的其它两个表示－Ｃ（Ｒ７）＝；Ｑ２、Ｑ３及Ｑ４分别表示－Ｃ（Ｒ２）＝、－Ｃ（Ｒ３）＝及－Ｃ（Ｒ４）＝；或Ｑ２、Ｑ３或Ｑ４中的任一个或两个可替代地且独立地表示－Ｎ＝；Ｒ１表示卤素、ＯＨ、－ＣＮ；Ｃ１－３烷基、Ｃ２－６炔基、ＯＣ１－３烷基，后三个基团任选被一个或多个选自氟、－ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３的取代基取代；Ｒ２、Ｒ３及Ｒ４独立地表示氢、卤素、－ＣＮ；Ｃ１－３烷基、ＯＣ１－３烷基，后两个基团任选被一个或多个选自氟、－ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３的取代基取代；Ｒａ、Ｒｂ独立地表示氢、Ｃ１－３烷基，或两者与其所连接的碳原子一起形成Ｃ３－７亚环烷基环或４－６元亚杂环烷基环；Ｒｃ表示氢或Ｃ１－３烷基；Ｗ表示－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－或－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ－，这些基团经碳或硫原子连接至－ＮＲｃ－部分的氮；Ｒｄ表示氢或Ｃ１－３烷基；Ｍ表示Ｃ１－７烷基、Ｃ３－７环烷基，该两个基团任选被一个或多个选自以下的基团取代：氟、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－３烷基）、Ｎ（Ｃ１－３烷基）２、－ＯＣ１－３烷基、－ＳＣ１－３烷基、芳基、杂芳基，其中后两个基团可被一个或多个选自卤素、ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－３烷基、－ＯＣ１－３烷基的取代基取代，其中后两个基团Ｃ１－３烷基和－ＯＣ１－３烷基任选被一个或多个氟原子取代，Ｃ１－７烷基、Ｃ２－７炔基、Ｃ３－７环烷基－Ｃ０－２烷基、４－７元杂环烷基－Ｃ０－２烷基，其中后述的烷基、炔基、杂环烷基或环烷基任选被一个或多个选自氟、－ＣＮ、＝Ｏ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－３烷基）、－Ｎ（Ｃ１－３烷基）２、－ＯＨ、－ＯＣ１－３烷基的取代基取代；或芳基、杂芳基、４－７元杂环烷基，所有这些基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－３烷基）、－Ｎ（Ｃ１－３烷基）２、－ＯＣ１－３烷基、－ＳＣ１－３烷基、芳基、杂芳基，其中后两个基团可被一个或多个选自卤素、ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－３烷基、－ＯＣ１－３烷基的取代基取代，其中后两个基团Ｃ１－３烷基和－ＯＣ１－３烷基任选被一个或多个氟原子取代，Ｃ１－７烷基、Ｃ２－７炔基、Ｃ３－７环烷基、４－７元杂环烷基，其中后述的烷基、炔基、杂环烷基或环烷基任选被一个或多个选自氟、－ＣＮ、＝Ｏ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－３烷基）、－Ｎ（Ｃ１－３烷基）２、－ＯＨ、－ＯＣ１－３烷基的取代基取代；Ｒ５表示氢或Ｃ１－３烷基；Ｒ６表示氢；Ｃ１－５烷基、Ｃ３－６炔基、４－７元杂环烷基－Ｃ０－２烷基或Ｃ３－７环烷基－Ｃ０－２烷基，其中后四个基团任选被一个或多个选自氟、－ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１－３烷基、－ＯＨ、－ＯＣ１－３烷基、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－３烷基）、－Ｎ（Ｃ１－３烷基）２的取代基取代；每一Ｒ７独立地表示氢、卤素、－ＣＮ、Ｃ１－７烷基、Ｃ２－７炔基、Ｃ３－７环烷基、Ｃ１－５烷基－Ｏ－、Ｃ３－７环烷基－Ｃ０－２烷基－Ｏ－、４－７元杂环烷基－Ｃ０－２烷基－Ｏ－，其中在后六个基团中，所述烷基、炔基、环烷基或杂环烷基片段任选被一个或多个选自氟、－ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、－ＯＣ１－３烷基、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１－３烷基、－Ｎ（Ｃ１－３烷基）２的取代基取代，或被一个或多个可任选被一个或多个氟原子取代的Ｃ１－３烷基取代；或芳基或杂芳基，后两个基团可被一个或多个选自卤素、ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－３烷基、－ＯＣ１－３烷基的取代基取代，其中在Ｃ１－３烷基和－ＯＣ１－３烷基中，烷基片段任选被一个或多个氟原子取代；Ｌ表示－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）－、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）－、－Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）－或－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ－；Ａ表示氢、Ｃ１－８烷基、Ｃ３－８炔基、芳基、杂芳基、芳基－Ｃ１－３烷基－、Ｃ３－８环烷基－Ｃ０－３烷基－、４－７元杂环烷基－Ｃ０－３烷基－、杂芳基－Ｃ１－３烷基－，其中所述烷基、炔基、环烷基及杂环烷基片段任选被一个或多个选自Ｒ９ａ的取代基取代，且所述芳基及杂芳基片段任选被一个或多个选自Ｒ９ｂ的取代基取代；或Ａ－Ｌ－在一起表示以下基团之一，其中：Ｖ表示化学键、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－，其中在后述的每一个亚烷基中一个亚甲基［－（ＣＨ２）－］单元可任选被氧原子、－ＮＨ－或－Ｎ（Ｃ１－３烷基）－置换且每一亚甲基单元可任选地且独立地被以下一个或两个以下基团取代：氟、－ＣＮ、＝Ｏ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－３烷基）、－Ｎ（Ｃ１－３烷基）２、－ＯＨ、－ＯＣ１－３烷基；每一Ｒ８独立地表示氢或Ｃ１－３烷基；每一Ｒ９ａ独立...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：R普福，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆国际有限公司，
类型：发明
国别省市：DE
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