一种抗畜禽球虫化合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种抗畜禽球虫化合物及其制备方法，其结构如下式(I)所示；本发明专利技术的抗畜禽球虫化合物，可以有效解决现有抗球虫药的耐药性问题，在治疗家畜特别是鸡球虫感染方面可以发挥重要作用。本发明专利技术使用的主要原料在市场上都非常易得，价廉，且工艺操作简单，不具有危险性，同时具有成本低，收率高等特点，适合于放大，工业生产，具有工业化价值。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及兽药领域，特别是畜禽寄生虫的防治，更具体地是，涉及一种抗畜禽球虫化合物及其制备方法。
技术介绍
球虫病是导致家禽畜禽发病死亡的主要原因之一，不能有效地控制球虫病将对畜禽养殖业带来巨大的损失。从80年代起，畜禽对现有抗球虫药物逐渐产生很大的抗药性，新的低价格的广谱药物的需求变的非常迫切。球虫病是一种寄生虫病，可以导致家禽肉和蛋生产出现严重损失。寄生虫在小肠内成倍增殖导致阻止损伤，降低采食量和饲料中养分的吸收率，脱水和血液损失。在鸡采食卵囊后，球虫在肠道内着床，嵌合在肠细胞之间几个成倍繁殖后，损害组织。鸡球虫病以柔嫩艾美耳球虫的致病力最强，寄生于盲肠，俗称盲肠球虫病。21～50日龄雏鸡多发。病初羽毛竖立，缩颈、呆立，后期由于肠上皮细胞的大量破坏和机体中毒，病情转重，出现共济失调，腹泻带血等症状，死亡率高，甚至全群覆没。几十年来，我国抗动物寄生虫药物的研究应用主要是化学药物，且主要以仿制为主，例如盐酸锥双净、地克珠利、三氮脒、伊维菌素、莫能菌素和妥曲珠利等，这些药物目前均是我国动物寄生虫病防治的主体产品。但这些药物的长期使用，容易造成寄生虫的耐药性，因此迫切需要有新型的药物出现，随着畜牧水产业和公共卫生安全的发展需要，市场对新的抗寄生虫药物需求将会增加，在全球范围内一些病毒和细菌导致的传染病发生的同时，寄生虫病将是下一个必须引起重视和解决的问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种新型抗畜禽球虫化合物，以治疗畜禽球虫感染。本专利技术另一个目的是提供制备所述抗畜禽球虫化合物的方法。本专利技术提供一种抗畜禽球虫化合物，其结构如下式(I)所示：本专利技术抗畜禽球虫化合物的合成路线如下图所示：本专利技术还提供制备上述抗畜禽球虫化合物的方法，包括如下步骤：1)以4-哌啶甲酸为起始原料合成N-苄氧羰基-4-哌啶羧酸，进而依次合成得到N-苄氧羰基-4-(N-甲氧基-N-甲基)哌啶甲酰胺、N-苄氧羰基-4-乙酰基哌啶和N-苄氧羰基-4-溴代乙酰基哌啶；2)由4-醛基吡啶合成的4-二甲氧基甲基吡啶和1-溴甲基-4-三氟甲基苯反应合成得到4-(2-(4-三氟甲基苯基)-1，1-二甲氧基乙基)吡啶，进而合成得到2-(4-三氟甲基苯基)-1-(4-吡啶基)乙酮；3)将步骤1得到的N-苄氧羰基-4-溴代乙酰基哌啶与步骤2得到的2-(4-三氟甲基苯基)-1-(4-吡啶基)乙酮反应得到1-(4-吡啶基)-2-(4-三氟甲基苯基)-4-(N-苄氧羰基-4-哌啶基)-1，4-丁二酮，进而合成出2-(4-吡啶基)-3-(4-三氟甲基苯基)-5-(N-苄氧羰基-4-哌啶基)吡咯，最后合成得到2-(4-吡啶基)-3-(4-三氟甲基苯基)-5-(N-甲基-4-哌啶基)吡咯。本专利技术还提供上述化合物在用于制备抗畜禽中球虫的药物中的应用。优选地，所述畜为兔。优选地，所述禽为鸡。但不限于兔和鸡，也包括其它畜禽等易感动物。然而，本专利技术不限于兔和鸡，也包括其它畜禽等易感动物。本专利技术抗畜禽球虫化合物及其制备方法具有如下有益效果：1)本专利技术提供了一种新型的抗畜禽球虫药物，可以有效解决现有抗畜禽球虫药的耐药性问题，在治疗家畜特别是鸡球虫感染方面可以发挥重要作用。2)本专利技术使用的主要原料在市场上都非常易得，价廉，且工艺操作简单，不具有危险性，同时具有成本低，收率高等特点，适合于放大，工业生产，具有工业化价值。具体实施方式以下实施例用于说明本专利技术，但不用来限制本专利技术的范围。下述实施例所用的所有原料均为市购获得，溶剂购于北京化工试剂公司。实施例1第一步：合成4-二甲氧基甲基吡啶操作：250mL三颈瓶，配置滴液漏斗，冷凝管。瓶中将4-吡啶甲醛(11g，0.1mol)溶于100ml甲醇中，再加入对甲苯磺酸(30g，0.15mol)，缓慢滴加原甲酸三甲酯(30ml)，所得混合物加热回流3h。后处理：反应液蒸干后加水200mL，用碳酸钠调PH值至碱性，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，蒸干。加入些乙醚，有固体析出，过滤，滤液蒸干，即为产物，得产品11.3g，收率72％。1HNMR(CDCl3)：8.58-8.60(m，2H)，7.36(m，2H)，5.26(d，1H)，3.30(d，6H)。第二步：合成4-(2-(4-三氟甲基苯基)-1，1-二甲氧基乙基)吡啶操作：250mL三颈瓶，配置滴液漏斗，低温温度计。化合物2(9.6g，0.063mol)溶于150mL无水THF中，降温到-20℃，然后缓慢滴加正丁基锂(40mL，0.1mol)滴加过程中反应液温度保持在-78℃，滴完后，在-78℃搅拌半小时。然后将化合物对三氟甲基溴苄(16.5g，0.069mol)溶于20mL无水THF中，于-20℃滴加进入上述反应液中，加完毕后反应液升至室温搅拌过夜。后处理：倒入300mL饱和氯化铵溶液，有机层分离，然后水相用乙酸乙酯萃取两遍，有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得产物14g，收率71.8％。1HNMR(CDCl3)：8.51-8.55(dd，2H)，7.09-7.13(dd，2H)，7.06-7.45(m，4H)，3.43(s，6H)。第三步：合成2-(4-三氟甲基苯基)-1-(4-吡啶基)乙酮操作：500mL三颈瓶，配置滴液漏斗，回流冷凝管。将化合物3(9.3g，0.03mol)溶于130mL甲酸中，90℃回流2小时，反应液冷却，蒸干溶剂，所得粗品过层析柱纯化得产物3.5g，收率44％。1HNMR(CDCl3)：8.85-8.93(dd，2H)，7.78-7.83(dd，2H)，7.26(m，2H)，7.74(t，2H)，7.26(s，2H)。第四步：合成N-苄氧羰基-4-哌啶羧酸1000mL三颈瓶装置温度计和加料漏斗的1L三口瓶中，加入200mL水，然后加入4-哌啶甲酸(30g，0.232mol)，再缓慢加入NaOH(27.9g，0.697mol)，反应30分钟后，再滴加入氯甲酸苄酯(79.1g，0.464mol)反应室温过夜。后处理：往反应液里加入300mL饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取两遍(300mL×2)，水相用HCl调至酸性后，再用乙酸乙酯萃取两遍(300mL×2)，有机相干燥，蒸干有机溶剂得产物53g，收率86.8％。1HNMR(CDC本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种抗畜禽球虫化合物，其结构如下式（Ｉ）所示：

【技术特征摘要】
1.一种抗畜禽球虫化合物，其结构如下式(I)所示：
2.制备权利要求1所述的抗畜禽球虫化合物的方法，包括下述
步骤：
1)以4-哌啶甲酸为起始原料合成N-苄氧羰基-4-哌啶羧酸，进而
依次合成得到N-苄氧羰基-4-(N-甲氧基-N-甲基)哌啶甲酰胺、N-苄氧
羰基-4-乙酰基哌啶和N-苄氧羰基-4-溴代乙酰基哌啶；
2)由4-醛基吡啶合成的4-二甲氧基甲基吡啶和1-溴甲基-4-三氟
甲基苯反应合成得到4-(2-(4-三氟甲基苯基)-1，1-二甲氧基乙基)吡啶，
进而合成得到2-(4-三氟甲基苯基)-1-(4-吡啶基)乙酮；
3)将步骤1得到的N-苄氧羰基...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘金华，潘强，李新乐，郭以猛，马佳颖，王峥，
申请(专利权)人：中牧实业股份有限公司，北京中牧科技服务有限责任公司，
类型：发明
国别省市：11