取代的4-联芳基丁酸和5-联芳基戊酸衍生物作为治疗呼吸疾病的基质金属蛋白酶抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术公开了新的４－联芳基丁酸和５－联芳基戊酸衍生物，取代的４－联芳基丁酸和５－联芳基戊酸衍生物作为基质金属蛋白酶抑制剂用于治疗呼吸疾病的用途，含它们的药物组合物，及其使用方法。本发明专利技术的化合物具有通式（Ⅰ）（Ｔ）↓［ｘ］Ａ－Ｂ－Ｄ－Ｅ－ＣＯ↓［２］Ｈ，其中Ａ为芳环或杂芳环；Ｂ为芳环或杂芳环或键；各个Ｔ为取代的基团，ｘ为０、１或２；基团Ｄ代表（ａ）、（ｂ）、（ｃ）或（ｄ）；基团Ｅ代表带有一至三个取代基的两个或三个碳的链，所述取代基为独立地或参与成环，可能的结构如说明书和权利要求中所示；且Ｅ上的各个取代基为独立的取代基，并包括其药物上可接受的盐。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
领域本专利技术涉及酶抑制剂的用途，更具体而言，涉及新的和已知的抑制基质金属蛋白酶的4-联芳基丁酸和5-联芳基戊酸及其衍生物用于预防和治疗呼吸疾病的用途。背景在WO96/1 5096、WO97/43237、WO97/43238、WO97/43239、WO97/43240、WO97/43245、WO97/43247和WO98/22436中描述了取代的4-联芳基丁酸和5-联芳基戊酸衍生物用作基质金属蛋白酶抑制剂。基质金属蛋白酶(metrix metallo proteases)(基质金属内切-蛋白酶或MMP)是一类锌内切蛋白酶，其包括但不限于间质胶原酶(MMP-1)、溶基质素(蛋白聚糖酶、transin或MMP-3)、明胶酶A(72kDa明胶酶或MMP-2)、嗜中性胶原酶(MMP-8)、明胶酶B(95kDa明胶酶或MMP-9)、巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP-12)和人胶原酶3(MMP13)。这些MMP与已知的TIMP(金属蛋白酶的组织抑制剂)的天然蛋白酶抑制剂一起由多种包括成纤维细胞、软骨细胞、粒细胞和巨噬细胞分泌。所有这些MMP都可以破坏关节软骨或基膜的结缔组织成分以及大量胞外基质蛋白。各种MMP以非活性酶原被分泌，该酶原在其能够显示其蛋白水解活性之前，必须在后续步骤中裂解。除了基质的破坏作用之外，这些MMP如MMP-3已被用作其它MMP如MMP-1和MMP-9的体内活化剂(A.Ho，H.Nagase，Arch.Biochem.Biophys.，267，211-16(1998)；Y.Ogata，J.J.Enghild，H.Nagase，J.Biol.Chem.，267，3581-84(1992))。因此，一系列蛋白水解活性可以由过量的MMP-3引发。这意味着特定的MMP-3抑制剂将限制那些不直接由这类抑制剂抑制的其它MMP的活性。除了其能够降解胞外基质蛋白之外，MMP-12也显示可水解弹性蛋白(R.P.Mecham，T.J.Broekelmann，C.J.Fliszar，S.D.Shapiro，H.G.Welgus，R.M.Senior，J.Biol.Chem.，272，18071-18076(1997))。该活性是其它MMP酶特别是MMP-2和MMP-9所共有的。也已报导MMP-3、MMP-9和MMP-12可以裂解从而使其它蛋白酶如弹性蛋白酶的内源性抑制剂失活(P.G.Winyard，Z.Zhang，K.Chidwick，D.R.Blake，R.W.Carrell，G.Murphy，FEBS Letts.，279，1，91-94(1991)；T.J.Gronski，R.L.Martin，D.K.Kobayashi，B.C.Wal sh，M.C.Holman，M.Huber，H.E.Van Wart，S.D.Shapiro，J.Biol.Chem.，272，12189-12194(1997))。因此这些MMP酶抑制剂可以通过改变其内源抑制剂的水平而影响其它破坏性蛋白酶的活性。没有MMP-12的小鼠的巨噬细胞在体外和体内均具有减少的降解胞外基质组分以及穿过重组基膜的能力(J.M.Shipley，R.L.Wesselschmidt，D.K.Kobayashi，T.J.Ley，S.D.Shapiro，PNAS，93，3942-3946(1996))。这些结果支持了一种假设，即需要MMP-12进行巨噬细胞介导的胞外蛋白水解和组织侵入。此外，相对于吸烟，没有MMP-12的小鼠并没有形成肺气肿或显示升高的巨噬细胞水平，而野生小鼠却存在这种现象(R.D.Hautamaki，D.K.Kobayashi，R.M.Senior，S.D.Shapiro，Science，277，2002-2004(1997))。因此存在很强的证据支持由活化的尘细胞分泌的MMP-12在形成肺气肿的作用。在具有肺气肿的病人和吸烟者中，活化的尘细胞和嗜中性细胞释放的MMP-1、-8、-9和-12也被包含在COPD的发病机理中。通过其蛋白水解活性，基质金属蛋白酶被牵涉于大量呼吸疾病中，例如如下哮喘；慢性阻塞肺疾病包括慢性支气管炎和肺气肿；囊性纤维化；支气管扩张；成人呼吸窘迫综合症(ARDS)；过敏性呼吸疾病包括过敏性鼻炎；与TNF α产生有关的疾病包括急性肺纤维变性疾病、肺结节病、矽肺；煤矿工人的尘肺病、肺泡病。通过下列参考文献提供在多种呼吸疾病中涉及基质金属蛋白酶的证据 除了慢性肺疾病之外，大量其它条件被认为是由过量或不希望的破坏基质金属蛋白酶活性，或通过MMP与TIMP的比率失调，或通过TNF释放的作用所介导的。MMP抑制剂也可用于抑制其它哺乳动物的金属蛋白酶，如adamalysin族(或ADAM)，其成员包括TNFα转化酶(TACE)和ACAM-10，其可引起细胞中TNF的释放。概述本专利技术涉及具有基质金属蛋白酶抑制剂活性的通式(I)的新的和已知的化合物用于预防和治疗呼吸疾病的用途(T)xA-B-D-E-CO2H(I)在上述通式(I)中，(T)xA代表取代的或未取代的芳族6元环或含有1-2个N、O或S原子的杂芳族5-6元环。T代表一种或多种取代基，下标x代表这种取代基的数目，以及A代表芳环或杂芳环，称为A环或A单元。当在A环中N与S或与O一起使用时，这些杂原子被至少一个碳原子所分开。取代基T独立地选自卤素；烷基、卤代烷基；卤代烷氧基；链烯基；链炔基；-(CH2)pQ其中p为0或1-4的整数；-链烯基-Q其中链烯基部分含有2-4个碳原子；以及链炔基-Q其中链炔基部分含有2-7个碳原子。后三种基团中的Q选自芳基、杂芳基、-CN、-CHO、-NO2、-CO2R2、-OCOR2、-SOR3、-SO2R3、-CON(R4)2、-SO2N(R4)2、-COR2、-N(R4)2、-N(R2)COR2、-N(R2)CO2R3、-N(R2)CON(R4)2、-CHN4、-OR4和-SR4。在这些式中，R2代表H；烷基；芳基；杂芳基；芳烷基或杂芳烷基。R3代表烷基；芳基；杂芳基；芳烷基或杂芳烷基。R4代表H；烷基；芳基；杂芳基；芳烷基；杂芳烷基；链烯基；链炔基；末端为H、烷基或苯基的亚烷基氧基、多亚烷基氧基、亚烷基硫基或亚烷基氨基；卤代烷基；低级烷氧基羰基或酰基。当两个R4基团位于氮上时，它们可由键连接在一起形成杂环，如吗啉、硫代吗啉、吡咯烷或哌啶环。与Q相连的部分中或是Q的部分的不饱和部位被至少一个碳原子与Q的任何N、O或S相隔。A环可为未取代或可带有至多2个取代基T。因此下标x为0、1或2。在通式(I)中，B代表一个键或任选取代的芳族6元环或含有1-2个N、O或S的杂芳5-6元环。当B为环时，优选作为B环或B单元。B环中，当N与S或O一起使用时，这些杂原子被至少一个碳原子分开。在环B中可有0-2个取代基T。通式(I)中，D代表 其中R2如上定义，且各个R2可相同或不同。通式(I)中，E代表带有m个取代基R6的n个碳原子的链，其中R6基团为独立的取代基，或构成螺环或非螺环。可以以两种方式成环a)两个R6基团相连，且同与两个R6基团连接的链原子，以及任何插入的链原子共同构成3-7元环，或b)一个R6基团连接到该基团R6所在的链上，和与R6基团相连的链原子本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有基质金属蛋白酶抑制剂活性，以及下列通式的化合物和药物上可接受的盐及其前体药物用于制备用于治疗和预防呼吸疾病的药物的用途：（Ｔ）↓［ｘ］Ａ－Ｂ－Ｄ－Ｅ－ＣＯ↓［２］Ｈ其中，（ａ）（Ｔ）↓［ｘ］Ａ代表取代的和未取代的芳族或杂芳族 部分，选自下列基团：＊＊＊其中Ｒ↑［１］代表Ｈ或１－３个碳的烷基；以及各个Ｔ代表取代基，独立地选自下列基团：＊卤素－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ和－Ｉ；＊１－１０个碳的烷基；＊１－１０个碳的卤代烷基；＊１－１０个碳的卤代烷 氧基；＊２－１０个碳的链烯基；＊２－１０个碳的链炔基；＊－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ｑ，其中ｐ为０或１－４的整数；＊－链烯基－Ｑ，其中所述链烯基部分含有２－４个碳；以及＊－链炔基－Ｑ，其中所述链炔基部分含有２－ ７个碳；以及Ｑ选自６－１０个碳的芳基、含有４－９个碳以及至少一个Ｎ、Ｏ或Ｓ杂原子的杂芳基、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－ＮＯ↓［２］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２］、－ＯＣＯＲ↑［２］、－ＳＯＲ↑［３］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［３］、－ＣＯＮ（Ｒ↑［４］） ↓［２］、－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［４］）↓［２］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［２］、－Ｎ（Ｒ↑［４］）↓［２］、－Ｎ（Ｒ↑［２］）ＣＯＲ↑［２］、－Ｎ（Ｒ↑［２］）ＣＯ↓［２］Ｒ↑［３］、－Ｎ（Ｒ↑［２］）ＣＯＮ（Ｒ↑［４］）↓［２］、－ＣＨＮ↓［４］、－ＯＲ↑［４］和－ＳＲ↑［４］；其中Ｒ↑［２］代表Ｈ；１－６个碳的烷基；６－１０个碳的芳基；含４－９个碳以及至少一个Ｎ、Ｏ或Ｓ杂原子的杂芳基；或芳基部分含６－１０个碳且烷基部分含１－４个碳的芳烷基；或杂芳基部分 含４－９个碳以及至少一个Ｎ、Ｏ或Ｓ杂原子，且烷基部分含１－４个碳的杂芳烷基；Ｒ↑［３］代表１－４个碳的烷基；６－１０个碳的芳基；含４－９个碳以及至少一个Ｎ、Ｏ或Ｓ杂原子的杂芳基；芳基部分含６－１０个碳且烷基部分含１－４个碳的 芳烷基；或杂芳基部分含４－９个碳以及至少一个Ｎ、Ｏ或Ｓ杂原子，且烷基部分含１－４个碳的杂芳烷基；Ｒ↑［４］代表Ｈ；１－１２个碳的烷基；６－１０个碳的芳基；含４－９个碳以及至少一个Ｎ、Ｏ或Ｓ杂原子的杂芳基；芳基部分含６ －１０个碳且烷基部分含１－４个碳的芳烷基；杂芳基部分含４－９个碳以及至少一个Ｎ、Ｏ或Ｓ杂原子，且烷基部分含１－４个碳的杂芳烷基...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：MF菲茨格拉德，PJ加蒂纳，K纳施，G斯图尔顿，G本茨，R亨宁，KH施莱默，B里德尔，H哈宁，
申请(专利权)人：拜尔公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]