式（１）化合物及其可药用盐是用于治疗慢性阻塞性气管疾病和哮喘的抗毒蕈碱支气管扩张药。式（Ⅰ）中Ｘ或为（ａ）可被１或２个分别独立地选自卤素、ＣＦ－［３］、Ｃ－［１］－Ｃ－［４］烷基、Ｃ－［１］－Ｃ－［４］烷氧基和羟基的取代基任意取代的苯基或为（ｂ）噻吩基，Ｙ为可被２或２个分别独立地选自卤素、ＣＦ－［３］、Ｃ－［１］－Ｃ－［４］烷氧基、羟基和氨基的取代基任意取代的咪唑基、吡唑基、三唑基或四唑基。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及丙酸3-奎宁环基酯，特别是涉及3-羟基-2-杂环基-2-(苯基或噻吩基)丙酸3-奎宁环基酯，它们是肺选择性的抗毒 碱支气管扩张药。这些化合物特别可用于治疗慢性阻塞性气管疾病(COAD)和哮喘。COAD是一个包含许多疾病的术语，所述疾病在不同程度上表现出几个进行性发展的临床病理学特征，即气管壁的炎性肿胀、粘膜下腺肥大、和上皮分泌细胞增生以致粘膜过度分泌且不能有效地清除、不可逆支气管痉孪的进行性加重以及肺弹性回位降低。这种气管综合症导致了肺功能的进行性丧失，同时伴随着呼吸障碍、发病率增加、以及最后导致死亡。因此，COAD和哮喘是导致肺功能减弱的疾病，其中已知抗毒 碱支气管扩张药能改善气管开放。然而，现存的药剂对于肺平滑肌毒 碱部位都是非选择性的，这就降低了其作为支气管扩张药的有效性，并且导致了无需的副作用。现已知道在气管中存在有毒 碱受体的几种亚型(参见P.J.Barnes，P.Minette和J.Maclagan，TIPS，1988，9，412);M1受体存在于交感神经和副交感神经节上;M2受体存在于肺胆碱能神经上(节前抑制受体);而M3受体位于平滑肌上(节后受体)。本专利技术的化合物通常在不对其它组织如大脑、心脏、胃肠道、眼睛和涎腺产生明显影响的剂量时就具有缓解和解除支气管痉孪的作用。此外，它们通常选择性地作用于肺节后M3受体，而不是肺节前M2受体和心脏M2受体。亦可预计此化合物在一些其它平滑肌部位的治疗作用。例如，所述化合物也可能对治疗尿失禁有效。因此，本专利技术提供了式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐 式中X或为(a)可被1或2个分别独立地选自卤素、CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和羟基的取代基任意取代的苯基，或为(b)噻吩基;Y为通过一个碳原子或一个环氮原子连接于相邻碳原子上五元含氮杂环基，其选自咪唑基、吡唑基、三唑基和四唑基，Y可被1或2个分别独立地选自卤素、CF3、C1-C4烷氧基、羟基和氨基的取代基任意取代。“卤素”指F、Cl、Br或I。C3和C4烷基和烷氧基可以是直链或支链。X优选为(a)可被1或2个氟原子任意取代的苯基或(b)3-噻吩基。X最好为未取代的苯基。Y优选为如上定义的未取代的杂环基。Y更好是1H-咪唑-1-基、1H-1，2，3-三唑-1-基、1H-1，2，4-三唑-1-基、1H-吡唑-1-基、1H-四唑-1-基、1H-咪唑-4(5)-基、1H-吡唑-4-基、或1H-吡唑-3(5)-基。Y最好为1H-咪唑-1-基。本领域的技术人员将会理解，化合物(Ⅰ)具有两个不对称中心，即式(Ⅰ)中表示为2-和3′-的位置。所有非对映异构体无论分离与否都包括在本专利技术的范围内。然而优选的酯类为3R-奎宁环基酯类。同样，优选的2位立体化学为R。这样，优选的化合物为(2R，3′R)丙酸3-奎宁环基酯，并且可以如下表示 一个特别优选的本专利技术的具体化合物是(2R，3′R)-3-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基丙酸3-奎宁环基酯。式(Ⅰ)化合物可以通过先由式(Ⅱ)的酯与强碱如二异丙基氨基锂或钾、叔丁醇钾或氢化钠反应形成负碳离子，然后由负碳离子与甲醛反应来制备。甲醛通常以甲醛气或多聚甲醛(在溶液中分解成甲醛)的形式使用。 优选的技术如下。一种技术是，在约-78℃，在四氢呋喃中使酯(Ⅱ)与二异丙基氨基锂反应数小时。然后将反应混合物慢慢温热至室温，在此期间，使甲醛气(例如加热多聚甲醛产生的)间歇地通入该溶液。另一种技术是，在约室温下使氢化钠、酯(Ⅱ)和多聚甲醛一起在四氢呋喃中反应。3′位为R立体化学的化合物(Ⅰ)是优选化合物，这些化合物最好由式(Ⅱ)的3′位为R立体化学的酯(Ⅱ)开始来制备得到。同样，3S奎宁环基酯可由3′位为S立体化学的酯(Ⅱ)制备。通常，即使所需终产物为2R或2S，而不是2RS，最方便的方法也是用酯(Ⅱ)的2RS形式开始制备。这将生成化合物(Ⅰ)的非对映异构体的混合物，但是，如果需要，可用常规技术如分级结晶(如实例1所述)或层析法(如实例2和5所述)将这些化合物分离成2R和2S形式。如上所述，通常(2R，3′R)型的化合物(Ⅰ)是优选化合物。新的酯(Ⅱ)也构成了本专利技术的一部分。起始原料(Ⅱ)可通过如下的常规技术得到 该反应通常是在有机溶剂如甲苯中通过加热回流反应物来进行。最方便的是使用RS型化合物(Ⅲ)，并且最好是甲酯。起始原料(Ⅲ)也形成了本专利技术的一部分。通过常规技术很容易得到起始原料(Ⅲ)。当杂环Y通过氮原子与相邻的碳原子相连时，那么优选下述技术 许多溴代化合物(Ⅳ)是已知的，任何新的溴代化合物的制备都可方便地按制备23-26中所述方法进行。当杂环Y通过环碳原子与相邻的碳原子相连时，那么化合物(Ⅲ)可按下述例举的制备 许多化合物(Ⅴ)是已知的，其它化合物则很容易制备(例如参见制备33)。作为毒 碱受体拮抗剂的本专利技术化合物的选择性可以如下测定。将雄性豚鼠处死，取出回肠、气管、膀胱以及右心房并在1g的静息张力下悬挂于30℃的通入95%O2和5%CO2的克雷布斯溶液中。用等张换能器(对回肠)或等长换能器(对膀胱和气管)记录回肠、膀胱和气管的收缩情况。从用等长法记录的收缩结果推导自发搏动的两个心房的收缩频率。对于每一剂量的激动剂用1-5分钟的接触时间来测定碳酰胆碱的剂量-反应曲线，测定出其最大反应。将器官浴排空，重新装入含最低剂量试验化合物的克雷布斯溶液。使试验化合物与组织平衡20分钟，然后重复激动剂的剂量-反应曲线，直到得到最大反应。将器官浴排空，重新装入含第二个浓度的试验化合物的克雷布斯溶液，重复上述步骤。通常对每一组织测定三个浓度的试验化合物。用Schild分析法(Arunlakshana和Schild，Brlt.J.Pharmacol.，14，48-58，1959)测定使产生最初反应的激动剂的浓度加倍的试验化合物的摩尔浓度的负对数(pA2)。用上述药理技术，测定毒 碱受体拮抗剂的组织选择性。用麻醉的狗、猫或豚鼠通过与心率变化比较来测定抗激动剂诱导的或神经引起的肠支气管收缩或膀胱收缩的活性。通过测定化合物对有知觉的狗的肺功能、心率、瞳孔直径和肠能动性的作用来评价其口服活性。化合物对其它胆碱能部位的亲和力通过静脉或腹膜内给药后用小鼠来评价。测定引起瞳孔大小加倍的剂量以及抑制静脉注射氧化震颤素引起的流涎和震颤反应50%的剂量。化合物对与节前毒 碱受体相对的肺节后毒 碱受体的选择性用麻醉的豚鼠和猫通过下述技术来评价。由神经刺激释放的乙酰胆碱激活引起气管平滑肌收缩的节后M3毒 碱受体，同时也激活进一步抑制递质释放的节前自身受体。动物研究表明，这些肺节前毒 碱自身受体具有M2亚型(Barnes等人，1989)。非选择性药物如溴化异丙基阿托品对两个部位都抑制，在神经介导的反应的情况下导致了递质释放增加，这克服了节后受体的阻断。公开的文献已表明，溴化异丙基阿托品实际上可以在麻醉豚鼠体内增强迷走神经诱导的支气管收缩(Fryer和Maclogan，Eur.Jou.Pharmacol.，139，187-191(1987))。这样，试验化合物对节前和节后毒 碱部位的作用可以用体内法通过比较对神经介导的反应的作用和对外源给予乙酰胆碱引起的反应的作用来测定。例如，已经发现，在相本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备下式化合物或其可药用盐的方法，＊＊＊－－－（Ｉ）式中Ｘ或者为（ａ）可被１或２个分别独立地选自卤素、ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基或羟基的取代基任意取代的苯基，或为（ｂ）噻吩基；Ｙ为通过 一个碳原子或一个环氮原子与相邻碳原子连接的五元含氮杂环基，该杂环基选自咪唑基、吡唑基、三唑基和四唑基，Ｙ可被１或２个分别独立地选自卤素、ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、羟基或氨基的取代基任意取代，所述方法包括使式（Ⅱ）化合物 与强碱反应，＊＊＊－－－（Ⅱ）式中Ｘ和Ｙ如在权利要求１中所定义，然后使产生的负碳离子与甲醛反应，需要时将产物转化成其可药用的酸加成盐。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：彼得爱德华克罗斯，艾伦斯托比，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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