本发明专利技术涉及一种２－氯甲基－４－甲氧基－３，５－二甲基吡啶盐酸盐的纯化方法，该方法是以３，５－二甲基吡啶为原料经氧化、硝化、甲氧基化、甲基化、氧化和氯代步骤或者以２，３，５－三甲基吡啶为原料经氧化、硝化、甲氧基化、乙酰化、水解和氯代步骤制备２－氯甲基－４－甲氧基－３，５－二甲基吡啶盐酸盐，将氯代反应得到的２－氯甲基－４－甲氧基－３，５－二甲基吡啶盐酸盐反应液脱除溶剂后，再通过有机溶剂进行洗涤、过滤、干燥，得到２－氯甲基－４－甲氧基－３，５－二甲基吡啶盐酸盐固体。本发明专利技术方法获得的产品纯度高达９９％以上，并且操作简单，降低了现有技术的成本，利于工业生产。
【技术实现步骤摘要】
,5-二甲基吡啶盐酸盐的纯化方法
本专利技术属于化学领域，具体涉及一种2 —氯甲基一4一甲氧基一3，5 — 二甲基吡啶盐酸 盐的纯化方法，该方法主要是从吡啶衍生物中分离提纯2—氯甲基一3,5 — 二甲基一4一甲 氧基吡啶盐酸盐。
技术介绍
2—氯甲基一4—甲氧基一3，5 — 二甲基吡啶盐酸盐是奥美拉唑关键中间体，奥美拉唑是 用于治疗消化道溃疡的质子泵抑制剂(PPI)。由于在2—氯甲基一4一甲氧基一3，5 — 二甲基 吡啶盐酸盐的合成过程中以3，5-二甲基吡啶为原料经氧化、硝化、甲氧基化、甲基化、氧 化、氯代；或以2,3，5-三甲基吡啶为原料经氧化、硝化、甲氧基化、乙酰化、水解、氯代 等步骤(均为工业常规生产方法)产生2，3，5 —三甲基吡啶、2，3,5—三甲基一4一甲氧基吡 啶一N—氧化物、3,5 — 二甲基一4一甲氧基吡啶及其氮氧化物和吡啶衍生物高聚物等杂质和 副产物。原分离提纯的方法为氯代反应结束后直接减压蒸馏至干，得土黄色固体，再溶于异丙 醇，再向其溶液中滴加乙醚，有白色固体析出，抽滤得产物。但是工艺生产过程中乙醚极 易发生爆炸，成安全隐患，而且溶剂成本高，不利于生产竞争，得到的产品纯度HPLC检 测也只有98%左右。另外，异丙醇也会将目标产物溶解后一起洗掉，影响收率。由于2—氯甲基一4一甲氧基一3,5 — 二甲基吡啶盐酸盐常作为医药中间体应用，对纯度 要求很高，所以需要寻找一种合适的分离提纯方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种2 —氯甲基一4一甲氧基一3,5 — 二甲基吡啶盐酸盐的纯化方法。2—氯甲基一4一甲氧基一3,5 — 二甲基吡啶盐酸盐的结构式为: OCH3<formula>formula see original document page 4</formula>本专利技术的目的是通过以下方案实施的一种2 —氯甲基一4一甲氧基一3,5 —二甲基吡啶盐酸盐的纯化方法，该方法是以3,5-二甲基吡啶为原料经氧化、硝化、甲氧基化、甲基化、氧化和氯代步骤制备2—氯甲基一4 一甲氧基一3,5 — 二甲基吡啶盐酸盐，或者以2,3，5-三甲基吡啶为原料经氧化、硝化、甲氧 基化、乙酰化、水解和氯代步骤制备2 —氯甲基一4—甲氧基一3，5 — 二甲基吡啶盐酸盐， 其特征在于将氯代反应得到的2—氯甲基一4—甲氧基一3，5 —二甲基吡啶盐酸盐反应液脱 除溶剂后，再通过有机溶剂进行洗涤、过滤、干燥，得到2 —氯甲基一4一甲氧基一3，5 — 二甲基吡啶盐酸盐固体；其中，所述的有机溶剂为苯、甲苯、丙酮、石油醚中的一种或几 种混合溶剂；其中，所述的有机溶剂可以为苯、甲苯、丙酮、石油醚中的一种或几种按任 意比例混合溶剂，优选丙酮与石油醚的混合溶液，最优选丙酮与石油醚按照体积比2 3:1 的配比的混合液。所述的干燥温度为50'C 100'C。本专利技术采用的2 —氯甲基一4一甲氧基一3，5 — 二甲基吡啶盐酸盐可按照常规的步骤以 3，5 —二甲基吡啶为原料，由3，5 —二甲基吡啶由氧化后得到3，5 —二甲基吡啶一N—氧化物， 再经过硝化得到4一硝基一3,5 — 二甲基吡啶一N—氧化物；再与甲醇钠进行甲氧基化反应， 再与甲基化试剂进行甲基化，再氧化得到2—羟甲基一4—甲氧基一3,5 — 二甲基吡啶；再 将2—羟甲基一4一甲氧基一3，5 — 二甲基吡啶在二氯甲烷溶剂中加入氯化亚砜进行氯代反 应，得到最终产物2—氯甲基一4一甲氧基一3，5 —二甲基吡啶盐酸盐。或者按照常规的步骤以2，3,5-三甲基吡啶为原料依次经氧化、硝化、甲氧基化、乙酰 化、水解、氯代步骤得到最终产物2—氯甲基一4一甲氧基一3,5 — 二甲基吡啶盐酸盐。本 专利技术所述的制备2—氯甲基一4一甲氧基一3，5 — 二甲基吡啶盐酸盐的方法为工业上连续生 产2—氯甲基一4—甲氧基一3,5 — 二甲基吡啶盐酸盐的方法。在从原料到产品氯化物盐酸盐，整个过程中产生2，3,5—三甲基吡啶、2，3,5—三甲基一 4一甲氧基吡啶一N—氧化物、3，5 — 二甲基一4一甲氧基吡啶及其氮氧化物和吡啶衍生物高聚物等杂质。以3,5 — 二甲基吡啶为原料，由3,5 — 二甲基吡啶由氧化后得到3，5 — 二甲基吡啶一N— 氧化物，再经过硝化得到4一硝基一3,5 — 二甲基吡啶一N—氧化物的方法具体可按照如下 步骤进行在500ml四口烧瓶中加入70ml的3，5 —二甲基吡啶(浓度为96.9%)，进行加热 升温至6(TC，加入重量百分比浓度为40%过氧乙酸，按连续少量进料方式分两次加入， 首先加入1650g的重量百分比浓度为40%过氧乙酸，在4 5小时内加完，然后加热溶液， 温度达到9(TC时，保温反应3小时；然后降温至7(TC，再加入800g的重量百分比浓度为 40%过氧乙酸，在2个小时内加完，加热溶液，温度达到100。C时，保温反应12小时，经 HPLC检测反应结束，并计算此时氧化反应收率为98.56%,故对反应溶液进行减压蒸馏脱 水，在真空度为l.OMPa,温度在6(TC 100'C时进行减压蒸馏，脱除75ml水后，加热， 当溶液温度达到7(TC时，进行硝化反应，滴加硝化剂(硝酸与硫酸的混酸，V/V = 1.2:l)220ml，滴加完硝化剂后，加热溶液温度达到10(TC并保温反应过夜。得到淡黄色固 体4—硝基一3,5 —二甲基吡啶一N—氧化物86.75g，回收甲苯。本专利技术配比洗涤液不仅能将2 —氯甲基一4一甲氧基一3,5 — 二甲基吡啶盐酸盐提纯完 全，并且对于2—氯甲基一4一甲氧基一3,5 —二甲基吡啶盐酸盐的收率影响较小。下面列举出不同有机溶剂以及配比，对提纯产物的结果检测:<table>table see original document page 5</column></row><table>与现有技术相比较本专利技术的有益效果该方法得到产品纯度高达99%以上，并且操作 简单，降低了现有技术的成本，利于工业生产。具体实施方案通过实施例可以进一步理解本专利技术，但不能限制本专利技术的内容。实施例l:以3，5 — 二甲基吡啶为原料经氧化、硝化、甲氧基化、乙酰化、水解、氯代步骤得到的2—氯甲基一4一甲氧基一3,5 — 二甲基吡啶盐酸盐反应液脱除溶剂后得到100g 的棕色固体，用体积比为丙酮:石油醚=2:1的混合溶剂进行洗涤，洗涤2~3次，用量是150ml/ 次。过滤，5(TC烘箱干燥1小时后得到85g的白色晶体2—氯甲基一4—甲氧基一3,5 — 二 甲基吡啶盐酸盐，HPLC纯度分析为99.54%。实施例2:以2，3，5-三甲基吡啶为原料依次经氧化、硝化、甲氧基化、乙酰化、水解、 氯代步骤得到的2—氯甲基一4一甲氧基一3,5 — 二甲基吡啶盐酸盐反应液脱除溶剂后得到 100g的棕色固体，丙酮:石油醚=2.5:1的混合溶剂进行洗涤，洗涤2 3次，用量是200m1/ 次；过滤，8(TC烘箱干燥2小时后得到83.6g的白色晶体2—氯甲基一4—甲氧基一3，5 —二 甲基吡啶盐酸盐，HPLC纯度分析为99.49%。实施例3:以3,5 — 二甲基吡啶为原料经氧化、硝化、甲氧基化、乙酰化、水解、氯代 步骤得到100g的固体，用体积比为丙酮:本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种２－氯甲基－４－甲氧基－３，５－二甲基吡啶盐酸盐的纯化方法，该方法是以３，５－二甲基吡啶为原料经氧化、硝化、甲氧基化、甲基化、氧化和氯代步骤制备２－氯甲基－４－甲氧基－３，５－二甲基吡啶盐酸盐，或者以２，３，５－三甲基吡啶为原料经氧化、硝化、甲氧基化、乙酰化、水解和氯代步骤制备２－氯甲基－４－甲氧基－３，５－二甲基吡啶盐酸盐，其特征在于将氯代反应得到的２－氯甲基－４－甲氧基－３，５－二甲基吡啶盐酸盐反应液脱除溶剂后，再通过有机溶剂进行洗涤、过滤、干燥，得到２－氯甲基－４－甲氧基－３，５－二甲基吡啶盐酸盐固体；其中，所述的有机溶剂为苯、甲苯、丙酮、石油醚中的一种或几种混合溶剂。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：薛谊，秦必政，王文奎，邢华忠，江涛，
申请(专利权)人：南京第一农药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：84[]
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