【技术实现步骤摘要】
一种小分子免疫调节抑制剂及其药物组合和用途
[0001]本专利技术涉及药物领域,具体涉及一类小分子化合物作为免疫调节抑制剂,更具体地说,本专利技术所述的小分子化合物可以作为PD
‑
L1抑制剂用于抗肿瘤用途。
技术介绍
[0002]程序性死亡蛋白
‑
1(Programmed cell death protein 1,也称作PDCD1或CD279)是由基因PDCD1编码的288个氨基酸残基组成的Ⅰ型跨膜蛋白,属于B7
‑
CD28受体超家族成员。它的结构包括4个部分:免疫球蛋白可变区(IgV)、跨膜区、免疫受体酪氨酸抑制基序(Immuno
‑
receptor tyrosine
‑
based inhibitory motif,ITIM)、免疫受体酪氨酸转换基序(Immuno
‑
receptor tyrosine
‑
based switch motif,ITSM,其在骨髓细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞(NK)、单核细胞、调节性T细胞、B细胞以及抗原呈递细胞等多种免疫细胞表面均有表达。PD
‑
1有两个配体分别为PD
‑
L1(CD274)和PD
‑
L2(CD273),它们同属于B7家族分子并且具有37%的同源序列。PD
‑
L1由IgV和IgC样胞外区、跨膜区、短的胞质尾区3个部分组成。PD
‑
L1表达在抗原呈递细胞、非
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种具有式(Ⅰ)所示的小分子化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐:其中,R1为氢、CHF2、CH3、CF3、F、Cl、
‑
NH2;R2为
‑
NR
2a
R
2b
、
‑
C1‑6烷基NR
2a
R
2b
、
‑
O
‑
C1‑6烷基NR
2a
R
2b
、
‑
C1‑6烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基NR
2a
R
2b
、
‑
NR
2c
‑
C1‑6烷基NR
2a
R
2b
、
‑
S
‑
C1‑6烷基NR
2a
R
2b
、
‑
C(O)NR
2a
R
2b
、
‑
S(O)2R
2a
、
‑
C1‑6烷基S(O)2NR
2a
R
2b
、
‑
C1‑6烷基NR
2c
S(O)2NR
2a
R
2b
、
‑
S(O)2NR
2c
C1‑6烷基NR
2a
R
2b
、
‑
NR
2c
S(O)2C1‑6烷基NR
2a
R
2b
、
‑
C1‑6烷基C(O)NR
2c
S(O)2NR
2a
R
2b
和
‑
OH;各个R
2a
、R
2b
和R
2c
独立地选自:氢、
‑
OR
f
、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、
‑
C3‑6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、
‑
C1‑6烷基芳基、
‑
C1‑6烷基杂芳基、
‑
C1‑6烷基杂环基、
‑
C1‑6烷基C(O)OR
f
、
‑
C2‑6烯基C(O)OR
f
、
‑
S(O)2R
f
、
‑
S(O)2NR
f
R
g
、
‑
C(O)NR
f
S(O)2R
f
和
‑
C1‑6烷基C3‑8环烷基;或者R
2a
和R
2b
组合以形成任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代的3
‑
10元杂环基:氧代、
‑
OR
f
、氰基、卤素、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
C3‑8环烷基、
‑
C1‑3烷基C3‑8环烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、
‑
C(O)R
f
、
‑
C1‑6烷基C(O)R
f
、
‑
C(O)OR
f
、
‑
C1‑6烷基C(O)OR
f
、
‑
NR
f
R
g
、
‑
C1‑6烷基NR
f
R
g
、
‑
C(O)NR
f
R
g
、
‑
C1‑6烷基C(O)NR
f
R
g
、
‑
S(O)2R
f
、
‑
C1‑6烷基S(O)2R
f
、
‑
S(O)2NR
f
R
g
、
‑
C1‑6烷基S(O)2NR
f
R
g
、
‑
C(O)NR
f
S(O)2R
g
和
‑
NR
f
C(O)R
g
;其中所述R2的烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代:
‑
NR
f
R
g
、卤素、氰基、氧代、
‑
OR
f
、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
C1‑6氰基烷基、
‑
C1‑6烷基NR
f
R
g
、
‑
C1‑6羟基烷基、
‑
C3‑8环烷基和
‑
C1‑3烷基C3‑8环烷基;X为N或者CH;各个R3分别独立地为卤素、
‑
OR
3a
、
‑
NO2、氰基、
‑
NR
3a
R
3b
、
‑
N3、
‑
S(O)2R
3a
、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
O
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
C3‑8环烷基或
‑
C1‑6烷基C3‑8环烷基,其中各个烷基、烯基、炔基和环烷基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代:氧代、
‑
NO2、
‑
N3、
‑
OR
3a
、卤素和氰基,各个R
3a
和R
3b
分别独立地选自氢、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6氰基烷基、
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
C3‑8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、
‑
C1‑3烷基C3‑8环烷基、
‑
C1‑6烷基芳基、
‑
C1‑6烷基杂芳基和
‑
C1‑6烷基杂环基;各个m独立地为0、1或2;p为1或2;L1为单键、
‑
NH
‑
、
‑
C(O)
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
CH2‑
、
‑
CH2=CH2‑
;L2为单键、
‑
NH
‑
、
‑
C(O)
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
CH2‑
、
‑
CH2=CH2‑
;Y和Z分别独立的为N或者CH;各个R4分别独立地为氢、卤素、
‑
OH、
‑
N3、
‑
NO2、氰基、
‑
NR
4a
R
4b
、
‑
S(O)2R
4a
、
‑
S(O)2NR
4a
R
4b
、
‑
NR
4a
S(O)2R
4b
、
‑
NR
4a
C(O)R
4b
、
‑
C(O)R
4a
、
‑
C(O)OR
4a
、
‑
C(O)NR
4a
R
4b
、
‑
NR
4a
C(O)OR
4b
、
‑
NR
4c
C(O)NR
4a
R
4b
、
‑
OC(O)NR
4a
R
4b
、
‑
NR
4c
S(O)2NR
4a
R
4b
、
‑
C(O)NR
4c
S(O)2NR
4a
R
4b
、
‑
C1‑6烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
O
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
C3‑8环烷基、
‑
C1‑6烷基C3‑8环烷基、芳
基、杂芳基和杂环基,且其中所述烷基、烯基、炔基、C3‑8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代:氧代、
‑
OH、
‑
NO2、
‑
N3、
‑
OR
4a
、卤素、氰基、
‑
NR
4a
R
4b
、
‑
C(O)R
4a
、
‑
C(O)OR
4a
、
‑
O
‑
C1‑6氰基烷基、
‑
C(O)NR
4a
R
4b
、
‑
NR
4a
C(O)R
4b
、
‑
NR
4a
C(O)OR
4b
、
‑
S(O)2R
4a
、
‑
NR
4a
S(O)2R
4b
、
‑
SO2NR
4a
R
4b
、
‑
NR
4c
S(O)2NR
4a
R
4b
、
‑
C(O)NR
4c
S(O)2NR
4a
R
4b
和
‑
C3‑8环烷基;每个R
4a
、R
4b
和R
4c
分别独立的选自:氢、
‑
OH、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、
‑
C3‑6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、
‑
C1‑6烷基芳基、
‑
C1‑6烷基杂芳基、
‑
C1‑6烷基杂环基和
‑
C1‑6烷基C3‑8环烷基;或者R
4a
和R
4b
组合以形成任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代的3
‑
10元杂环基:氧代、
‑
OR
f
、氰基、卤素、
‑
C1‑6烷基OR
f
、
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
C3‑8环烷基、
‑
C1‑3烷基C3‑8环烷基、
‑
C(O)R
f
、
‑
C1‑6烷基C(O)R
f
、
‑
C(O)OR
f
、
‑
C1‑6烷基C(O)OR
f
、
‑
NR
f
R
g
、
‑
C1‑6烷基NR
f
R
g
、
‑
C(O)NR
f
R
g
、
‑
C1‑6烷基C(O)NR
f
R
g
、
‑
S(O)2R
f
、
‑
C1‑6烷基S(O)2R
f
、
‑
S(O)2NR
f
R
g
、
‑
C1‑6烷基S(O)2NR
f
R
g
、
‑
C(O)NR
f
S(O)2R
g
和
‑
NR
f
C(O)R
g
;n独立地为0、1或2;R5为
‑
NR
5a
R
5b
、
‑
C1‑6烷基NR
5a
R
5b
、
‑
O
‑
C1‑6烷基NR
5a
R
5b
、
‑
C1‑6烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基NR
5a
R
5b
、
‑
NR
5c
‑
C1‑6烷基NR
5a
R
5b
、
‑
S
‑
C1‑6烷基NR
5a
R
5b
、
‑
C(O)NR
5a
R
5b
、
‑
S(O)2R
5a
、
‑
C1‑6烷基S(O)2NR
5a
R
5b
、
‑
C1‑6烷基NR
5c
S(O)2NR
5a
R
5b
、
‑
S(O)2NR
5c
C1‑6烷基NR
5a
R
5b
、
‑
NR
5c
S(O)2C1‑6烷基NR
5a
R
5b
、
‑
C1‑6烷基C(O)NR
5c
S(O)2NR
5a
R
5b
和
‑
OH;各个R
5a
、R
5b
和R
5c
独立地选自:氢、
‑
OR
f
、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、
‑
C3‑6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、
‑
C1‑6烷基芳基、
‑
C1‑6烷基杂芳基、
‑
C1‑6烷基杂环基、
‑
C1‑6烷基C(O)OR
f
、
‑
C2‑6烯基C(O)OR
f
、
‑
S(O)2R
f
、
‑
S(O)2NR
f
R
g
、
‑
C(O)NR
f
S(O)2R
f
和
‑
C1‑6烷基C3‑8环烷基;或者R
5a
和R
5b
组合以形成任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代的3
‑
10元杂环基:氧代、
‑
OR
f
...
【专利技术属性】
技术研发人员:吕贺军,王朋,纪海霞,郭飞,路向前,刘俊,孙金明,刘军锋,
申请(专利权)人:上海昆恒医药科技有限公司,
类型:发明
国别省市:
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