【技术实现步骤摘要】
美金刚脲类衍生物及其制备方法和在制备治疗可溶性环氧化物酶介导的疾病的药物中的应用
[0001]本专利技术涉及医药
,具体涉及美金刚脲类衍生物及其制备方法和在制备治疗可溶性环氧化物酶介导的疾病的药物中的应用。
技术介绍
[0002]在哺乳动物中,花生四烯酸是一种多不饱和脂肪酸,由环氧化酶(COX)、脂氧化酶(LOX)和细胞色素P450(CYPs)代谢。COX和LOX途径主要导致产生促炎性脂质介质,如前列腺素和白三烯,并具有药物靶向性(Toxicol.2014,114,83
‑
91.)相反,CYP450酶作用于长链多不饱和脂肪酸,通过环氧化双键形成EpFA(Biochimica Et Biophysica Acta,2011,1814(1):210
‑
222),该过程具有高度的选择性。根据环氧化双键的位置EpFA分为:环氧二十碳三烯酸(EETs)、环氧二十碳四烯酸(EEQs)和环氧二十碳五烯酸(EDP)(Journal of Lipid Research,2010,51(12):3481
‑
3490.)。所有类型的EpFA都可被sEH水解为二醇,尤其EETs被水解成的二醇活性最低(Neuron,2007,55(3):353
‑
364.)
[0003]sEH是α/β水解酶家族的一员。研究发现在哺乳动物中sEH是由两个60kD亚单位以反向平行的方式构成的同型二聚体,每个亚单位具有C
‑
末端水解酶和N末端磷酸酶特性。C末端结 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种美金刚脲类衍生物,其特征在于,具有式A或式B所示结构:其中,R1和R2独立地选自
‑
H、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
SH、
‑
CN、卤素基团、烷基、烷氧基、芳基或杂芳基;R3选自
‑
H、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
SH、
‑
CN、卤素基团、烷基或烷氧基;R4选自
‑
OH、
‑
NH2、羟胺基、烷基取代的胺基、烷氧基取代的胺基、醇基取代的胺基、苯基取的胺基、萘基取代的胺基或Y选自
‑
H、R5选自烷基、烷氧基或杂环基,所述烷基为链烷基或环烷基;R6选自烷基取代的胺基或醇基取代的烷基;X选自
‑
CH2‑
或L选自无或
‑
NH
‑
;D选自n为1或2;所述Z、M独立地选自=O或=S。2.根据权利要求1所述的美金刚脲类衍生物,其特征在于,所述R1和R2独立地选自
‑
H、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
SH、
‑
CN、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丁基、异丙基、异戊基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、环戊氧基、环己氧基、苯氧基或苄氧基。3.根据权利要求1所述的美金刚脲类衍生物,其特征在于,所述R3选自
‑
H、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
SH、
‑
CN、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、未取代或取代的C1~C6烷基、未取代或取代的C1~C6烷氧基;所述取代的C1~C6烷基和取代的C1~C6烷氧基上的取代基独立地选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NHCH3、
‑
N(CH3)2或C1~C6烷基。4.根据权利要求1所述的美金刚脲类衍生物,其特征在于,R4选自的烷基取代的胺基为未取代或取代的C1~C6烷基取代的胺基;R4选自的烷氧基取代的胺基为未取代或取代的C1~C6烷氧基取代的胺基;R4选自的苯基取代的胺基为未取代或取代的苯基取代的胺基;R4选自的萘基取代的胺基为未取代或取代的萘基取代的胺基;R4选自的醇基取代的胺基为未取
代或取代的C1~C6醇基取代的胺基;取代的C1~C6烷氧基、取代的苯基、取代的萘基和取代的C1~C6醇基上的取代基独立地选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NHCH3、
‑
N(CH3)2或C1~C6烷基。5.根据权利要求1所述的美金刚脲类衍生物,其特征在于,所述R5选自的链烷基为未取代或取代的C1~C6饱和或不饱和链烷基,所述取代的C1~C6饱和或不饱和链烷基上的取代基选自
‑
OH、
‑
NH2或C1~C6烷基;所述R5选自的环烷基为未取代或取代的C3~C6环烷基,所述取代的C3~C6环烷基上的取代基选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NHCH3、
‑
N(CH3)2或C1~C6烷基;所述R5选自的杂环基为未取代或取代的C3~C6饱和或不饱和杂环基,所述取代的C3~C6饱和或不饱和杂环基上的取代基独立地选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NHCH3、
‑
N(CH3)2或C1~C6烷基。6.根据权利要求1所述的美金刚脲类衍生物,其特征在于,所述R6选自的烷基取代的胺基为未取代或取代的C1~C6烷基取代的胺基;醇基取代的烷基为未取代或取代的C1~C6醇基取代的烷基。7.根据权利要求1~6任一项所述的美金刚脲类衍生物,其特征在于,包括(S)
‑1‑
(4
‑
(3
‑
((1r,3R,5S,7S)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲基)
‑3‑
氟苄基)哌啶
‑3‑
甲酰胺、1
‑
((1r,3R,5S,7S)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)
‑3‑
(2
‑
氟
‑4‑
(((S)
‑3‑
(4
‑
丙酰基
‑
1,4
‑
)二氮杂
‑1‑
羰基)哌啶
‑1‑
基)甲基)苯基)脲、1
‑
((1r,3R,5S,7S)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)
‑3‑
(2
‑
氟
‑4‑
(((3S)
‑3‑
(4
‑
(2
‑
甲基丁酰基)
‑
1,4
‑
二氮杂
‑1‑
羰基)哌啶
‑1‑
基)甲基)苯基)脲、(S)
‑1‑
(4
‑
(3
‑
((1r,3R,5S,7S)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲基)
‑3‑
氟苄基)
‑
N,N
‑
二甲基哌啶
‑3‑
甲酰胺、(S)
‑1‑
(4
‑
(3
‑
((1r,3R,5S,7S)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲基)
‑3‑
氟苄基)
‑
N,N
‑
二乙基哌啶
‑3‑
甲酰胺、(S)
‑1‑
(4
‑
(3
‑
((1r,3R,5S,7S)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲基)
‑3‑
氟苄基)
‑
N,N
‑
双(2
‑
羟乙基)哌啶
‑3‑
甲酰胺、1
‑
(4
‑
(3
‑
((1r,7r)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲基)
‑3‑
氟苄基)
‑
N,N
‑
双(2
‑
羟乙基)哌啶
‑4‑
甲酰胺、(S)
‑
N
‑
(1,3
‑
二羟基丙
‑2‑
基)
‑1‑
(4
‑
(3
‑
((1r,3R,5S,7S)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲基)
‑3‑
氟苄基)哌啶
‑3‑
甲酰胺、(3S)
‑1‑
(4
‑
(3
‑
((1r,3R,5S,7S)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲基)
‑3‑
氟苄基)
‑
N
‑
(2
‑
羟丙基)哌啶
‑3‑
甲酰胺、(S)
‑1‑
(4
‑
(3
‑
((1r,3R,5S,7S)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲基)
‑3‑
氟苄基)
‑
N
‑
(2
‑
羟乙基)哌啶
‑3‑
甲酰胺、(S)
‑
N
‑
(1,3
‑
二羟基
‑2‑
(羟甲基)丙
‑2‑
基)
‑1‑
(4
‑
(3
‑
((1r,3R,5S,7S)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲基)
‑3‑
氟苄基)哌啶
‑3‑
甲酰胺、1
‑
((1r,3R,5S,7S)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)
‑3‑
(2
‑
氟
‑4‑
(((S)
‑3‑
(4
‑
(2
‑
羟乙基)哌嗪
‑1‑
羰基)哌啶
‑1‑
基)甲基)苯基)脲、N
‑
(1,3
‑
二羟基
‑2‑
(羟甲基)丙
‑2‑
基)
‑1‑
(4
‑
(3
‑
((1r,7r)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲基)
‑3‑
氟苄基)哌啶
‑4‑
甲酰胺、1
‑
(4
‑
(3
‑
((1r,7r)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲基)
‑3‑
氟苄基)哌啶
‑4‑
甲酰胺、N
‑
(1,3
‑
二羟基丙
‑2‑
基)
‑1‑
(4
‑
(3
‑
((1r,7r)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲基)
‑3‑
氟苄基)哌啶
‑4‑
甲酰胺、1
‑
(4
‑
(3
‑
((1r,7r)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲基)
‑3‑
氟苄基)
‑
N
‑
(2
‑
羟丙基)哌啶
‑4‑
甲酰胺、1
‑
(4
‑
(((S)
‑3‑
(4
‑
丙烯酰基
‑
1,4
‑
二氮杂
‑1‑
羰基)哌啶
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
((1r,3R,5S,7S)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲、1
‑
(4
‑
((S)
‑3‑
(4
‑
(环丙烷羰基)
‑
1,4
‑
二氮杂
‑1‑
羰基)哌啶
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
((1r,3R,5S,7S)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲、1
‑
((1r,3R,5S,7S)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)
‑3‑
(2
‑
氟
‑4‑
(((3S)
‑3‑
(1
‑
(2
‑
甲基丁酰基)氮杂环己烷
‑4‑
羰基)哌啶
‑1‑
基)甲
基)苯基)脲、(S)
‑1‑
(4
‑
(3
‑
((1r,3R,5S,7S)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲基)
‑3‑
氟苄基)哌啶
‑3‑
羧酸、1
‑
((1r,3R,5S,7r)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)
‑3‑
(2
‑
氟
‑4‑
(4
‑
(2
‑
(1
‑
(2
‑
甲基丁酰基)哌啶
‑4‑
基)乙酰基)
‑
1,4
‑
二氮杂
‑1‑
羰基)苯基)脲、1
‑
((1r,3R,5S,7r)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)
‑3‑
(2
‑
氟
‑4‑
(4
‑
(2
‑
(1
‑
丙酰基哌啶
‑4‑
基)乙酰基)
‑
1,4
‑
二氮杂
‑1‑
羰基)苯基)脲、1
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(1
‑
乙酰基哌啶
‑4‑
基)乙酰基)
‑
1,4
‑
二氮杂
‑1‑
羰基)
‑2‑
氟苯基)
‑3‑
((1r,3R,5S,7r)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲、(S)
‑1‑
(4
‑
(3
‑
((1r,3R,5S,7S)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲基)
‑3‑
氟苯甲酰基)
‑
N,N二乙基哌啶
‑3‑
甲酰胺、1
‑
(4
‑
(3
‑
((1r,3R,5S,7r)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲基)
‑3‑
氟苯甲酰基)
‑
N,N
‑
二乙基哌啶
‑4‑
甲酰胺、1
‑
((1r,3R,5S,7r)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)
‑3‑
(2
‑
氟
‑4‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
羟乙基)哌嗪
‑1‑
羰基)哌啶
‑1‑
羰基)苯基)脲、(3S)
‑1‑
(4
‑
(3
‑
((1r,3R,5S,7S)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲基)
‑3‑
氟苯甲酰基)
‑
N
‑
(2
‑
羟丙基)哌啶
‑3‑
甲酰胺、1
‑
(4
‑
(3
‑
((1r,3R,5S,7r)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲基)
‑3‑
氟苯甲酰基)
‑
N
‑
(2
‑
羟乙基)哌啶
‑4‑
甲酰胺、1
‑
(4
‑
(3
‑
((1r,3R,5S,7r)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲基)
‑3‑
氟苯甲酰基)
‑
N
‑
(2
‑
羟丙基)哌啶
‑4‑
甲酰胺、N
‑
(1,3
‑
二羟基丙
‑2‑
基)
‑1‑
(4
‑
(3
‑
((1r,3R,5S,7r)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲基)
‑3‑
氟苯甲酰基)哌啶
‑4‑
甲酰胺、(S)
‑1‑
(4
‑
(3
‑
((1r,3R,5S,7S)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)脲基)
‑3‑
氟苯甲酰基)
‑
N
‑
(2
‑
羟乙基)哌啶
‑3‑
甲酰胺、1
‑
((1r,3R,5S,7S)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基)
‑3‑
(2
‑
氟
‑4‑
((S)
‑3‑
(4
‑
(2
‑
羟乙基)哌嗪
‑1‑
羰基)哌啶
‑1‑
羰基)苯基)脲、1
‑
...
【专利技术属性】
技术研发人员:陈国良,陈远广,刘中博,曹若琳,徐华伸,陈露,布鲁斯,
申请(专利权)人:沈阳药科大学,
类型:发明
国别省市:
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