【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于抑制CPS1的哌嗪化合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年11月22日提交的美国临时专利申请号62/939,228的权益。该申请通过援引并入,如同在本文完整重写一样。
技术介绍
[0003]尿素循环的主要功能是从血液中除去有毒的氨。氨作为氨基酸分解代谢的正常副产物而产生。(Adeva,M.M.,Souto,G.,Blanco,N.&Donapetry,C.Ammonium metabolism in humans[人体的铵代谢].Metabolism[代谢]61,1495
‑
1511(2012))。在癌症中,恶性细胞已经找到了利用这种途径来支持肿瘤生长的方法。(Keshet,R.等人,Rewiring urea cycle metabolism in cancer to support anabolism[重新连接癌症中的尿素循环代谢以支持合成代谢].Nat Rev Cancer[自然综述:癌症]18,634
‑
645(2018);Lee,J.S.等人Urea Cycle Dysregulation Generates Clinically Relevant Genomic and Biochemical Signatures[尿素循环失调产生临床相关的基因组和生化特征].Cell[细胞]174,1559
‑
1570.e22(2018);Rabinovich,S.等人Diversion of aspartate in AS ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种由式I给出的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1选自由以下组成的组选自由以下组成的组其中p为0
‑
2;R2各自相同或不同并且选自由
‑
OCH3、
‑
Cl、
‑
OH、
‑
CH3和
‑
F组成的组;R3各自相同或不同并且选自由
‑
H或
‑
CH3组成的组;n为0
‑
2;R4各自相同或不同并且选自
‑
H或
‑
CH3;R5选自由以下组成的组:
其中q为0
‑
3;R6独立地相同或不同并且选自由以下组成的组:
‑
F、
‑
OCH3、
‑
OCHF2、
‑
SCH3、
‑
CH3、
‑
OCF3、
‑
OCH2Ph、
‑
OCH(CH3)2、
‑
NHC(O)CH3、
‑
Cl、
‑
OH、
‑
N(CH3)2、
‑
OEt、
‑
CH2CH2OH、
‑
S(O)2CH3、并且R7为
‑
H、
‑
F或
‑
Cl。2.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐,其中R1为3.如权利要求2所述的化合物或药学上可接受的盐,其中R5选自由以下组成的组:
其中q为0
‑
3;R6独立地相同或不同并且选自由以下组成的组:
‑
F、
‑
OCH3、
‑
OCHF2、
‑
SCH3、
‑
CH3、
‑
OCF3、
‑
OCH2Ph、
‑
OCH(CH3)2、
‑
Cl、
‑
OH、
‑
N(CH3)2、
‑
OEt、
‑
CH2CH2OH、其中仅一个R6可以是
‑
OCH3;并且R7为
‑
H、
‑
F或
‑
Cl。4.如权利要求3所述的化合物或药学上可接受的盐,其由式II或式III给出
或其药学上可接受的盐,其中R5选自由以下组成的组:其中R
6a
选自由
‑
H和
‑
F组成的组;R
6b
选自由
‑
H和
‑
F组成的组;R
6c
选自由以下组成的组:
‑
EtOH、
‑
OCH3、
‑
Cl、
‑
N(CH3)2、
‑
OH、
‑
F、
‑
OCHF2、
‑
CH3、
‑
OCH(CH3)2、
‑
OCF3、
‑
OCH2Ph、
‑
OEt、
‑
SCH3、
R
6d
选自由
‑
H和
‑
F组成的组;R
6e
选自由
‑
H和
‑
F组成的组;其中R
6a
、R
6b
、R
6d
或R
6e
中的至少两个为
‑
H。5.如权利要求4所述的化合物或药学上可接受的盐,其中R5为6.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐,其中R1选自由以下组成的组选自由以下组成的组其中R
2a
为
‑
H或
‑
OCH3;R
2b
为
‑
H或
‑
OH;R
2c
为
‑
H;R
2d
为
‑
H或
‑
OCH3;R
2e
为
‑
H;R
2f
为
‑
H、
‑
F或
‑
Cl;R
2g
为
‑
H;并且R
2h
为
‑
H、
‑
F、
‑
Cl或
‑
CH3。
7.如权利要求6所述的化合物或药学上可接受的盐,其中R1为并且其中R5选自由以下组成的组8.如权利要求7所述的化合物或药学上可接受的盐,其中R5选自由以下组成的组:选自由以下组成的组:9.如权利要求7所述的化合物或药学上可接受的盐,其中R5为10.如权利要求7
‑
9中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐,其中R5为
其中R
6a
选自由
‑
H和
‑
F组成的组;R
6b
选自由
‑
H和
‑
F组成的组;R
6c
选自由以下组成的组:
‑
EtOH、
‑
OCH3、
‑
Cl、
‑
N(CH3)2、
‑
OH、
‑
F、
‑
OCHF2、
‑
CH3、
‑
OCH(CH3)2、
‑
OCF3、
‑
OCH2Ph、
‑
OEt、
‑
SCH3、R
6d
选自由
‑
H和
‑
F组成的组;R
6e
选自由
‑
H和
‑
F组成的组;其中R
6a
、R
6b
、R
6d
或R
6e
中的至少两个为
‑
H。11.一种化合物,其选自由以下组成的组:((2R,6R)
‑4‑
(2
‑
氟
‑4‑
(三氟甲氧基)苯甲酰基)
‑
2,6
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮;((2R,6R)
‑4‑
(2,3
‑
二氟
‑4‑
甲氧基苯甲酰基)
‑
2,6
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮;((2R,6R)
‑4‑
(1H
‑
吲哚
‑6‑
羰基)
‑
2,6
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮;((2R,6R)
‑4‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯甲酰基)
‑
2,6
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮;((2R,6R)
‑4‑
(4
‑
乙氧基
‑2‑
氟苯甲酰基)
‑
2,6
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮;((2R,6R)
‑
2,6
‑
二甲基
‑4‑
(1
‑
甲基吲哚啉
‑6‑
羰基)哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮;((2R,6R)
‑
2,6
‑
二甲基
‑4‑
(2
‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑6‑
羰基)哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮;N
‑
(3
‑
氟
‑4‑
((3R,5R)
‑4‑
(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯甲酰基)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
羰基)苯基)乙酰胺;((2R,6R)
‑4‑
(4
‑
(二氟甲氧基)
‑2‑
氟苯甲酰基)
‑
2,6
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮;
((2R,6R)
‑4‑
(2,5
‑
二氟
‑4‑
甲氧基苯甲酰基)
‑
2,6
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮;((2R,6R)
‑4‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基苯甲酰基)
‑
2,6
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮;((2R,6R)
‑4‑
(2,4
‑
二氟苯甲酰基)
‑
2,6
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮;((2R,6R)
‑4‑
(2H
‑
吲唑
‑6‑
羰基)
‑
2,6
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮;((3R,5R)
‑4‑
(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯甲酰基)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)甲酮;((2R,6R)
‑4‑
(2,6
‑
二氟
‑4‑
甲氧基苯甲酰基)
‑
2,6
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮;((2R,6R)
‑4‑
(2,6
‑
二氟
‑4‑
(甲硫基)苯甲酰基)
‑
2,6
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮;(4
‑
氯
‑
1H
‑
吲哚
‑6‑
基)((3R,5R)
‑4‑
(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯甲酰基)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)甲酮;((2R,6R)
‑4‑
(色满
‑6‑
羰基)
‑
2,6
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮;((2R,6R)
‑
2,6
‑
二甲基
‑4‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑6‑
羰基)哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮;((2R,6R)
‑4‑
(4
‑
(二甲基氨基)
‑2‑
氟苯甲酰基)
‑
2,6
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮;((2R,6R)
‑4‑
(2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑5‑
羰基)
‑
2,6
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮;((2R,6R)
‑4‑
(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯甲酰基)
‑
2,6
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)甲酮;((3R,5R)
‑4‑
(2,5
‑
二氟
‑4‑
甲氧基苯甲酰基)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮;((3R,5R)
‑4‑
(4
‑
(苄氧基)
‑2‑
氟苯甲酰基)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮;((3R,5R)
‑4‑
(2,6
‑
二氟
‑4‑
(甲硫基)苯甲酰基)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮;((2R,6R)
‑
2,6
‑
二甲基哌嗪
‑
1,4
‑
二基)双((2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮);((3R,5R)
‑4‑
(4
‑
乙氧基
‑2‑
氟苯甲酰基)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮;((3R,5R)
‑4‑
(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基
‑6‑
甲基苯甲酰基)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮;((2R,6R)
‑4‑
(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯甲酰基)
‑
2,6
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(3
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮;((3R,5R)
‑4‑
(2
‑
氟
‑4‑
异丙氧基苯甲酰基)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮;
((3R,5R)
‑4‑
(2
‑
氟
‑4‑
(三氟甲氧基)苯甲酰基)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮;((3R,5R)
‑4‑
(2,4
‑
二氟苯甲酰基)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮;((3R,5R)
‑4‑
(4
‑
(二氟甲氧基)
‑2‑
氟苯甲酰基)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮;((3R,5R)
‑4‑
(2,3
‑
二氟
‑4‑
甲氧基苯甲酰基)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮;6
‑
((3R,5R)
‑4‑
(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯甲酰基)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑
2H
‑
苯并[b][1,4]噁嗪
‑
3(4H)
‑
酮;(7
‑
氯
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
基)((3R,5R)
‑4‑
(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯甲酰基)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)甲酮;((2R,6R)
‑
2,6
‑
二甲基
‑4‑
(1H
‑
吡咯并[3,2
‑
b]吡啶
‑6‑
羰基)哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮;((2R,6R)
‑4‑
(1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
羰基)
‑
2,6
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮;((3R,5R)
‑
3,5
‑
二甲基
‑4‑
(4
‑
(噁唑
‑5‑
基)苯甲酰基)哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮;((3R,5R)
‑4‑
(4
‑
(1H
‑
咪唑
‑2‑
基)苯甲酰基)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮;((3R,5R)
‑4‑
(4
‑
(1H
‑
四唑
‑1‑
基)苯甲酰基)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮;((2R,6R)
‑4‑
(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯甲酰基)
‑
2,6
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(4
‑
(2
‑
羟乙基)苯基)甲酮;((3R,5R)
‑
3,5
‑
二甲基
‑4‑
(2
‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑6‑
羰基)哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮;哌嗪
‑
1,4
‑
二基双((2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮);(2
‑
甲基哌嗪
‑
1,4
‑
二基)双((2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮);(R)
‑
(2
‑
甲基哌嗪
‑
1,4
‑
二基)双((2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮);((2S,5R)
‑
2,5
‑
二甲基哌嗪
‑
1,4
‑
二基)双((2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮);(2,2
‑
二甲基哌嗪
‑
...
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