【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】改善基因疗法的新工具及其用途
本专利技术涉及能够增强(转)基因的组织特异性表达和/或活性的新工具、采用这些工具的方法及其用途。本专利技术还包括表达系统和包含这些表达系统的药物组合物。本专利技术特别适用于使用基因疗法、更具体而言组织定向基因疗法的应用,以及适用于疫苗接种目的。
技术介绍
血友病B是由凝血因子IX(FIX)缺乏引起的X连锁隐性出血性疾病。血友病A是一种严重的出血性疾病,是缺乏或完全不存在由肝脏产生的凝血因子VIII(FVIII)所引起。血友病A和B的临床表现以自发性和长期出血发作为特征。据估计,5,000人中有1人患有血友病A,20,000人中有1人患有血友病B。目前,血友病A和B通过使用血浆衍生的或重组的FVIII或FIX的蛋白质替代疗法进行治疗。尽管蛋白质替代大幅提高了血友病患者的预期寿命,他们仍然面临严重出血发作和慢性关节损伤的风险,因为预防性治疗受到半衰期短、有效性有限和高成本的纯化凝血因子限制,纯化凝血因子的成本接近100,000美元/患者/年。此外,使用从污染的血源获得的血浆衍生因子会增加病毒传播的风险。基因疗法提供了治疗血友病B的新方法的希望,因为治疗窗口相对较宽,略高于正常生理水平1%的水平就能产生疗效。如果成功,基因疗法可以在肝脏中提供恒定的FVIII或FIX合成,从而可导致治愈这种疾病。血友病基因疗法的不同模式已进行了广泛的论述,例如在Chuah等人,2012a,2012b,2012c;VandenDriessche等人,2012;High2001,2011;和Matrai等人,201 ...
【技术保护点】
1.一种编码人白蛋白的密码子优化的核酸分子,其包含由SEQ ID NO:14定义的序列或与所述序列具有至少80%序列同一性的序列,优选由SEQ ID NO:14定义的序列。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181026 EP 18202888.61.一种编码人白蛋白的密码子优化的核酸分子,其包含由SEQIDNO:14定义的序列或与所述序列具有至少80%序列同一性的序列,优选由SEQIDNO:14定义的序列。
2.根据权利要求1所述的核酸分子,其包含与SEQIDNO:14定义的所述序列或与SEQIDNO:14定义的所述序列具有至少80%序列同一性的所述序列融合的转基因,优选地,其中所述转基因是密码子优化的转基因,任选地,其中所述转基因位于SEQIDNO:14所定义的所述序列或与所述序列具有至少80%序列同一性的所述序列的5’末端。
3.根据权利要求2所述的核酸分子,其中所述转基因通过编码一个或多个多肽或肽接头的序列与由SEQIDNO:14定义的所述序列或与所述序列具有至少80%序列同一性的所述序列分隔开,所述编码一个或多个多肽或肽接头的序列优选编码由SEQIDNO:18定义的肽接头。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的核酸分子,其用于增加由转基因编码的蛋白质或多肽的表达和/或循环水平和/或活性。
5.一种核酸表达盒,其包含根据权利要求1至3中任一项所述的核酸分子,所述核酸分子可操作地连接至启动子。
6.根据权利要求5所述的核酸表达盒,其包含
-至少一种组织特异性核酸调节元件,其可操作地连接至所述启动子和如权利要求1至3中任一项所定义的核酸分子;
-小鼠微小病毒(MVM)内含子,优选由SEQIDNO:20定义的MVM内含子;和/或
-转录终止信号,优选多腺苷酸化信号,更优选由SEQIDNO:21定义的合成的多腺苷酸化信号或SEQIDNO:23定义的猿猴病毒40(SV40)多腺苷酸化信号。
7.根据权利要求5或6中任一项所述的核酸表达盒,其中所述转基因编码分泌型治疗蛋白或分泌型免疫蛋白,优选地,所述转基因编码选自下列的分泌型治疗蛋白:因子IX、因子VII、因子VIIa、因子VIII、肝细胞生长因子(HGF)、组织因子(TF)、组织因子途径抑制剂(TFPI)、ADAMTS13、血管内皮生长因子(VEGF)、胎盘生长因子(PLGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、可溶性fms样酪氨酸激酶1(sFLT1)、α1-抗胰蛋白酶(AAT)、胰岛素、胰岛素原、因子X、血管性血友病因子、C1酯酶抑制剂(C1-INH)、溶酶体酶、溶酶体酶艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶(I2S)、促红细胞生成素(EPO)、干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、白介素1(IL-1)、白介素2(IL-2)、白介素3(IL-3)、白介素4(IL-4)、白介素5(IL-5)、白介素6(IL-6)、白介素7(IL-7)、白介素8(IL-8)、白介素9(IL-9)、白介素10(IL-10)、白介素11(IL-11)、白介素12(IL-12)、趋化因子(C-X-C基序)配体5(CXCL5)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、干细胞因子(SCF)、角质细胞生长因子(KGF)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、肿瘤坏死因子(TNF)、afamin(AFM)、α1-抗胰蛋白酶、α-半乳糖苷酶A、α-L-艾杜糖醛酸酶、脂蛋白脂肪酶、载脂蛋白(apoliprotein)、低密度脂蛋白受体(LDL-R)、白蛋白、耐二肽基肽酶4(DPP-4)的胰高血糖素样肽1(GLP-1)、GLP-2、胰高血糖素、生长激素(GH)、干扰素(例如,IFNalpha-2b)、β-利尿钠肽、IL-1Ra、exendin-4、胃泌酸调节素、卵泡抑素、抗体和纳米抗体;优选地,其中所述转基因编码用于治疗和/或预防肝脏相关疾病的治疗性...
【专利技术属性】
技术研发人员:T范登德里斯奇,LK蔡,
申请(专利权)人:VRIJE布鲁塞尔大学,
类型:发明
国别省市:比利时;BE
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