用于增强治疗效果的单一蛋白质包封的药剂制造技术

技术编号:28949585 阅读:23 留言:0更新日期:2021-06-18 22:10
本发明专利技术提供了包含具有一个或多个紧密地结合在其中的药剂分子的单一蛋白质的组合物。组合物可用于降低药剂的毒性以及/或者拓宽药剂的治疗窗。本发明专利技术还提供了制备此种组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于增强治疗效果的单一蛋白质包封的药剂相关申请的交叉引用本申请要求2018年10月17日提交的美国临时申请号62/746,964的优先权。本申请的全部内容在此通过引用并入本文。专利技术背景化学疗法是癌症治疗的一种类型,其使用一种或多种抗癌药物(化学治疗剂)作为标准化化学疗法方案的一部分。这意味着非特异性使用细胞内毒物来抑制有丝分裂、细胞分裂。化学治疗剂可具有细胞毒性或遗传毒性或两者兼有。化学治疗技术有一系列副作用,所述副作用取决于所用药物的类型。最常见的药物主要影响身体的快速分裂的细胞,诸如血细胞以及口腔、胃和肠道内壁的细胞。化学疗法相关的毒性可以在施用后数小时或数天内急性发生,也可以从数周至数年慢性发生。在严重情况下,化学治疗剂可导致器官损伤,诸如由蒽环类药物产生的心脏毒性(心脏损伤)、由许多细胞毒性药物产生的肝毒性(肝脏损伤)、由肿瘤裂解综合征产生的肾毒性(肾脏损伤)和由基于铂的药物产生的耳毒性(对内耳的损伤)。小分子蒽环类药物多柔比星(DOX)是广泛使用的抗癌治疗剂之一。在FDA批准的最强效的化学治疗剂中,蒽环类药物(Carvalho,C.等人,CurrMedChem,2009,16,3267-3285)显示出针对实体瘤和血液肿瘤的广谱抗肿瘤活性(Tacar,O.,S等人,JPharmPharmacol,2013,65,157-170;Tahover,E.等人,AnticancerDrugs,2015,26,241-258;和Shafei,A.等人,BiomedPharmacother,2017,95,1209-1218)。然而,作为小而疏水的分子,DOX不加选择地渗入所有组织和器官,导致诸如心肌病和骨髓抑制的全身毒性。当DOX的累积剂量达到一定水平时,充血性心力衰竭的事件急剧增加(VonHoff,D.D.等人,AnnInternMed,1979,91,710-717),这对DOX治疗施加了<450mg/m2的寿命限制。DOX诱导的心肌病可能涉及氧化应激、收缩蛋白下调和p53诱导的细胞凋亡(Chatterjee,K.等人,Cardiology,2010,115,155-162)。它的抗肿瘤能力来源于这样的事实,即DOX可以容易地穿透癌细胞膜并集中在细胞核中,以有效地结合DNA,并随后抑制拓扑异构酶、DNA复制和转录。与此同时,这些特性也使DOX能够迅速进入与在其途径上接触的健康细胞,从而对健康器官和组织造成严重损害。另外,DOX表现出可以用双相曲线(Greene,R.F.等人,CancerRes,1983,43,3417-3421;Speth,P.A.,Linssen等人,CancerChemotherPharmacol,1987,20,305-310;和Speth,P.A.等人,ClinPharmacolTher,1987,41,661-665)或三相曲线(Benjamin,R.S.等人,CancerRes,1977,37,1416-1420;和Eksborg,S.等人,EurJClinPharmacol,1985,28,205-212)描述的较差的药代动力学(PK),其中血浆循环半衰期短,为5-12分钟,且末期半衰期约为30小时(Speth,P.A.等人,ClinPharmacokine,1988,t15,15-31)。这些不希望的特征严重影响了DOX治疗的临床结果,因为其治疗窗狭窄。已经进行了各种努力和研究来减小DOX的毒性。成功的关键是限制DOX触及正常细胞,同时增加其向肿瘤的输送/递送,原则上这可以通过将DOX与分子量高于约50kD的肾清除值的大分子的自组装或聚集的系统缔合/结合/络合/缀合的合理设计的策略来实现。通过将DOX与纳米尺寸的部分相缔合,此种系统显著改善了DOX的PK,显著增加了DOX的循环寿命,并通过由于肿瘤的不规则新生血管和不良淋巴引流而导致的增强的通透性和滞留(EPR)效应来增强DOX向肿瘤的触及/递送。对脂质体、聚合物缀合物、蛋白质缀合物、蛋白质纳米粒子和金属/无机纳米颗粒(NP)的大量研究一致证明了这些基本原理。然而,目前的系统取得的成功有限,即使是FDA批准的Doxil也是如此(Petersen,G.H.等人,JControlRelease,2016,232,255-264)。关于为什么当前的系统没有达到他们的期望,存在许多原因。脂质体非特异性地与细胞膜融合以将货物(cargo)DOX卸下,从而引起全身毒性。DOX与合成聚合物和蛋白质的化学缀合修饰了DOX以使其能够缀合,但同时也面临着其控制释放和因化学修饰而导致的性质发生变化的挑战。虽然金属/无机NP曾被誉为用于高效药物递送的银弹,但它们远非天然系统。对它们与组织和器官的相互作用仍没有很好的理解。此外,许多这些非天然系统可能被我们身体复杂的免疫系统识别,导致在不同患者之间可能不同的广泛反应。最后,关于人体如何配置人工系统(合成聚合物、金属/无机纳米NP等)的知识有限。虽然蛋白质和基于酰胺的聚合物可被酶促降解为可通过代谢使用/加工的单体,但不清楚不可生物降解的聚合物和金属/无机NP的长期影响是什么。尽管人血清白蛋白纳米颗粒(HSA-NP)可具有不同的尺寸和化学缀合/交联的不同形式,但它们都与游离HSA显著不同(Kratz,F.,JControlRelease,2008,132,171-183;Sebak,S.等人,IntJNanomedicine,2010,5,525-532;Zensi,A.,JDrugTarget,2010,18,842-848;Abbasi,S.,JDrugDeliv2012,686108;Elzoghby,A.O.等人,JControlRelease,2012,157,168-182;Jin,G.等人,OncolRep,2012,36,871-876;Lomis,N.等人,Nanomaterials,2016,(Basel)6;和Nateghian,N.等人,ChemBiolDrugDes,2016,87,69-82)。因此,它们的循环PK、与宿主器官/组织/细胞的相互作用以及免疫反应的潜在引发可以与天然HSA有相当大的不同。所有这些问题直接导致了目前癌症药物制剂/递送系统取得的成功有限(Petersen,G.H.等人,JControlRelease,2016,232,255-264;vanderMeel等人,ExpertOpinDrugDeliv,2017,14,1-5.;和Mukherjee,A.等人,1996,AllAboutAlbumin:Biochemistry,GeneticsandMedicalApplications.SanDiego,CA:AcademicPressLimited)。因此,迫切需要不仅能降低毒性,而且还能提高DOX和其它抗癌药在人临床环境中的功效的制剂。HSA是体内最丰富的血清蛋白,总量约为460g,分布在血液循环、淋巴系统和细胞外/细胞内区室中(Peters,T.,1996,AllAboutAlbumin:Biochemistry,GeneticsandMedicalApplica本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物,所述组合物包含具有一个或多个紧密地结合在其中的药剂分子的单一蛋白质。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181017 US 62/746,9641.一种组合物,所述组合物包含具有一个或多个紧密地结合在其中的药剂分子的单一蛋白质。


2.如权利要求1所述的组合物,其中所述单一蛋白质是白蛋白。


3.如权利要求1所述的组合物,其中所述单一蛋白质是球蛋白。


4.如权利要求1所述的组合物,其中所述单一蛋白质是纤维蛋白原。


5.如权利要求1所述的组合物,其中所述单一蛋白质是IgA、IgM或IgG。


6.如权利要求1-5中任一项所述的组合物,其中多个所述药剂分子紧密地结合在每个单一蛋白质内。


7.如权利要求1-6中任一项所述的组合物,其中至少一个所述药剂分子紧密地结合在每个单一蛋白质内。


8.如权利要求1-6中任一项所述的组合物,其中每个所述药剂分子被完全包封在所述单一蛋白质内。


9.如权利要求1-6中任一项所述的组合物,其中至少一个所述药剂分子的表面区域的仅一部分被所述单一蛋白质包封。


10.如权利要求1-9中任一项所述的组合物,其包含水和一种或多种水溶性有机溶剂。


11.如权利要求1-10中任一项所述的组合物,其中所述药剂具有差的水溶解度。


12.如权利要求1-11中任一项所述的组合物,其中所述药剂包含氨基。


13.如权利要求1-11中任一项所述的组合物,其中所述药剂包含羧基。


14.如权利要求1-11中任一项所述的组合物,其中所述药剂包含羧基和氨基。


15.如权利要求1-11中任一项所述的组合物,其中所述药剂是抗癌化合物。


16.如权利要求1-11中任一项所述的组合物,其中所述药剂是蒽环类、细胞骨架破坏剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、激酶抑制剂,或长春花生物碱,或它们的衍生物。


17.如权利要求1-11中任一项所述的组合物,其中所述药剂是烷化剂、抗代谢药、抗微管剂、拓扑异构酶抑制剂或细胞毒性抗生素。


18.如权利要求15所述的组合物,其中所述抗癌化合物为多柔比星、米托蒽醌、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、长春新碱、长春瑞滨、长春碱、拓扑替康、伊立替康、放线菌素D、伊达比星、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、SN-38、伊沙匹隆、艾立布林、长春地辛、喜树碱、泰素、多西他赛、苯达莫司汀、奈拉滨、吡柔比星、氯法拉滨、戊柔比星、苯丁酸氮芥或美法仑。


19.如权利要求15所述的组合物,其中所述抗癌化合物是多柔比星。


20.如权利要求1-10中任一项所述的组合物,其中所述药剂是抗生素。


21.如权利要求1-10中任一项所述的组合物,其中所述药剂是两性霉素B、氯法齐明或利福平或氯霉素、四环素或氟喹诺酮抗生素。


22.如权利要求1-21中任一项所述的组合物,其中所述组合物中的所述药剂的最大耐受剂量高于单独的所述药剂游离形式的最大耐受剂量。


23.如权利要求1-21中任一项所述的组合物,其中所述组合物中的所述药剂的最大耐受剂量比单独的所述药剂游离形式的最大耐受剂量高至少10%。


24.如权利要求1-21中任一项所述的组合物,其中所述组合物中的所述药剂的功效高于单独的所述药剂的功效。


25.如权利要求1-23中任一项所述的组合物,其中所述组合物中的所述药剂的功效比单独的所述药剂的功效高至少10%。


26.如权利要求1-25中任一项所述的组合物,其中紧密地结合至所述药剂的单一蛋白质与相应的未紧密地结合的单一蛋白质相比,在吸收、荧光、圆二色性光谱或FTIR方面具有差异。


27.如权利要求1-25中任一项所述的组合物,所述组合物进一步包含一个或多个第二药剂分子。


28.如权利要求27所述的组合物,其中所述一个或多个第二药剂分子紧密地结合在所述单一蛋白质中。


29.如权利要求27-28中任一项所述的组合物,其中多个所述第二药剂分子被包封在每个单一蛋白质内。


30.如权利要求27-28中任一项所述的组合物,其中至少一个所述第二药剂分子被包封在每个单一蛋白质内。


31.如权利要求27-28中任一项所述的组合物,其中每个所述第二药剂分子被完全包封在所述单一蛋白质内。


32.如权利要求27-28中任一项所述的组合物,其中至少一个所述第二药剂分子的表面区域的仅一部分被所述单一蛋白质包封。


33.如权利要求27-32中任一项所述的组合物,其包含水。


34.如权利要求27-33中任一项所述的组合物,其中所述第二药剂包含氨基。


35.如权利要求27-33中任一项所述的组合物,其中所述第二药剂包含羧基。


36.如权利要求27-33中任一项所述的组合物,其中所述第二药剂包含羧基和氨基。


37.如权利要求27-36中任一项所述的组合物,其中所述第二药剂是抗癌化合物。


38.如权利要求27-33中任一项所述的组合物,其中所述第二药剂是蒽环类、细胞骨架破坏剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、激酶抑制剂,或长春花生物碱,或它们的衍生物。


39.如权利要求27-33中任一项所述的组合物,其中所述第二药剂是烷化剂、抗代谢药、抗微管剂、拓扑异构酶抑制剂或细胞毒性抗生素。


40.如权利要求27-33中任一项所述的组合物,其中所述第二药...

【专利技术属性】
技术研发人员:C·于
申请(专利权)人:逊斯泰特生物科学有限责任公司
类型:发明
国别省市:美国;US

相关技术
    暂无相关专利
网友询问留言 已有0条评论
  • 还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。

1