用于治疗糖原贮积病的编码葡萄糖-6-磷酸酶的多核苷酸制造技术

本公开涉及用于治疗1a型糖原贮积病(GSD‑Ia)及相关症状如低血糖症的mRNA疗法。用于本发明专利技术的mRNA当在体内施用时编码人葡萄糖‑6‑磷酸酶(G6Pase或G6PC)及其功能片段和变体。本发明专利技术的mRNA优选包封在脂质纳米颗粒(LNP)中，以在施用时实现向受试者的细胞和/或组织有效递送。本发明专利技术的mRNA疗法增加和/或恢复受试者中的G6PC表达和/或活性的缺陷水平。本发明专利技术的mRNA疗法还增加葡萄糖产生，并减少与GSD‑Ia相关的糖原和/或6‑磷酸葡萄糖的异常积累。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗糖原贮积病的编码葡萄糖-6-磷酸酶的多核苷酸相关申请的交叉引用本申请要求2018年9月13日提交的62/730,940号美国临时申请和2019年3月1日提交的62/812,800号美国临时申请的优先权。这两个申请的内容以全文引用的方式并入本文。序列表本申请含有以ASCII格式电子提交并特此以全文引用的方式并入的序列表。所述ASCII副本创建于2019年9月10日，文件名45817-0049WO1_SL.txt，大小为239,349字节。
技术介绍
1型糖原贮积病(GSD-I)也称为冯吉尔克病(vonGierkedisease)，是由糖原在身体的器官和组织中积累引起的。GSD-I可分成两种主要亚型，包括1a型(GSD-Ia，MIM232200)和Ib型(GSD-Ib，MIM232220)糖原贮积病。Chou等人，LiverResearch,2017,1:174-180。GSD-I的发病率为约100,000分之一。GSD-Ia是由葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase或G6PC；EC3.1.3.9)不足引起的常染色体隐性代谢病症，占GSD-I病例的约80％。G6PC是葡萄糖产生所必需的关键酶，其主要在肝、肾和肠中表达，并且在细胞的内质网(ER)腔内部发挥作用。G6PC在糖异生和糖原分解过程后期催化6-磷酸葡萄糖(G6P)水解为葡萄糖和磷酸盐。通常情况下，在餐间血糖水平下降时，在糖异生器官(主要是肝，还有肾和肠)中的糖异生和糖原分解的终末步骤期间会产生G6P，并且其被G6PC水解为葡萄糖，然后释放回到血液中。GSD-Ia是由编码G6PC的基因突变引起的，所述突变削弱了酶水解G6P的能力。在几个小时的短暂禁食后，患有GSD-Ia的个体出现低血糖。G6P在细胞质中升高，这导致糖原和脂肪在肝和肾中积累，并且破坏了血糖稳态。糖原的积累促进了进行性肝肿大和肾肥大。GSD-Ia患者也可能出现其它代谢并发症，包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高尿酸血症、高脂血症和乳酸血症。患有GSD-Ia的个体也可能出现长期问题，包括生长迟缓、骨质疏松、痛风、肺高压和肾病。一种长期的并发症是在25岁以上的GSD-Ia患者中有75％出现肝肿瘤，其中大约10％转化成恶性肿瘤。儿童期的GSD-1a如果不加治疗是致命的。GSD-Ia的护理标准是严格的饮食控制，其涉及经常食用未经煮过的玉米淀粉，这通常会导致对饮食限制的依从性差。此外，饮食控制无法预防与G6PC缺乏相关的长期代谢并发症，并且不能预防肝细胞腺瘤的长期后果。由于药物递送方面有困难，酶替代疗法不是患有GSD-Ia的受试者的选择，并且目前基于病毒的基因治疗方法还谈不上能成功纠正G6PC缺乏。目前，只有肝移植对GSD-Ia患者有疗效。因此，需要预防或治疗GSD-Ia的新疗法。鉴于与用于预防或治疗GSD-Ia的现有方法相关的问题显著，本领域中尚需改进GSD-Ia疗法。
技术实现思路
本公开提供用于治疗1型糖原贮积病(GSD-Ia)的信使RNA(mRNA)治疗剂。本专利技术的mRNA治疗剂特别适合用于GSD-Ia的治疗，因为该技术提供了编码葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase或G6PC)的mRNA的细胞内递送，接着是功能性G6PC蛋白在靶细胞内的从头合成。本专利技术的特征在于在治疗性mRNA内掺入了修饰的核苷酸以(1)使不需要的免疫激活(例如，与体内引入外源核酸相关的先天免疫响应)最小化，和(2)优化mRNA向蛋白质的翻译效率。本公开的示例性方面的特征在于减少先天免疫响应的核苷酸修饰和序列优化组合，特别是在编码G6PC的治疗性mRNA的开放阅读框(ORF)内，以增强蛋白质表达。在进一步的实施方案中，本公开的mRNA治疗技术的特征还在于经由脂质纳米颗粒(LNP)递送系统递送编码G6PC的mRNA。本公开的特征在于基于可离子化的脂质的LNP，其在与编码G6PC的mRNA组合并体内施用时具有改善的特性，例如细胞摄取、细胞内转运和/或内体释放或内体逃逸。本公开的LNP制剂还显示出与LNP的体内施用相关的免疫原性降低。在某些方面，本公开涉及包含编码G6PC的多核苷酸(例如，核糖核酸(RNA)，例如mRNA)的组合物和递送制剂以及通过施用所述组合物和递送制剂治疗有需要的人受试者的GSD-Ia的方法。本公开提供包含脂质纳米颗粒包封的mRNA的药物组合物，所述mRNA包含编码G6PC多肽的开放阅读框(ORF)，其中所述组合物适合向需要治疗GSD-Ia的人受试者施用。本公开进一步提供药物组合物，其包含：(a)mRNA，其包含(i)编码G6PC多肽的开放阅读框(ORF)，其中所述ORF包含至少一个化学修饰的核碱基、糖、主链或其任何组合，和(ii)包含微RNA(miRNA)结合位点的非翻译区(UTR)；以及(b)递送剂，其中所述药物组合物适合向需要治疗GSD-Ia的人受试者施用。在某些实施方案中，静脉内施用所述药物组合物或多核苷酸。在一些情况下，以0.1mg/kg至2.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或多核苷酸。在一些情况下，以0.1mg/kg至1.5mg/kg的剂量施用所述药物组合物或多核苷酸。在一些情况下，以0.1mg/kg至1.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或多核苷酸。在一些情况下，以0.1mg/kg至0.5mg/kg的剂量施用所述药物组合物或多核苷酸。一方面，本公开的特征在于包含mRNA的药物组合物，所述mRNA包含编码葡萄糖-6-磷酸酶(G6PC)多肽的开放阅读框(ORF)，其中所述组合物当作为单次静脉内剂量向有需要的人受试者施用时足以：(i)在施用后至少12小时、至少24小时、至少48小时、至少72小时、至少96小时、至少120小时、6天、1周、8天、9天、10天、11天、12天、13天或2周，将肝组织中的G6PC活性的水平增加至正常G6PC活性水平的至少2％、至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％内；(ii)在施用后至少12小时、至少24小时、至少48小时、至少72小时、至少96小时、至少120小时、6天、1周、8天、9天、10天、11天、12天、13天或2周，与人受试者的基线G6PC活性水平或患有1a型糖原贮积病(GSD-Ia)的人受试者中的参考G6PC活性水平相比，将肝组织中的G6PC活性的水平增加至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍或至少50倍；(iii)当所述人受试者禁食时，在施用后至少12小时、至少24小时、至少48小时、至少72小时、至少96小时、至少120小时、6天、1周、8天、9天、10天、11天、12天、13天或2周，与所述人受试者禁食时的基线肝糖原水平或患有GSD-Ia的禁食人受试者中的参考肝糖原水平相比，将肝糖原水平降低至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％；(iv)当所述人受试者禁食时，在施用后至少12小时、至少24小时、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包含mRNA的药物组合物，所述mRNA包含编码葡萄糖-6-磷酸酶(G6PC)多肽的开放阅读框(ORF)，其中所述组合物当作为单次静脉内剂量向有需要的人受试者施用时足以：/n(i)在施用后至少12小时、至少24小时、至少48小时、至少72小时、至少96小时、至少120小时、6天、1周、8天、9天、10天、11天、12天、13天或2周，将肝组织中的G6PC活性的水平增加至正常G6PC活性水平的至少2％、至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％内；/n(ii)在施用后至少12小时、至少24小时、至少48小时、至少72小时、至少96小时、至少120小时、6天、1周、8天、9天、10天、11天、12天、13天或2周，与人受试者的基线G6PC活性水平或患有1a型糖原贮积病(GSD-Ia)的人受试者中的参考G6PC活性水平相比，将肝组织中的G6PC活性的水平增加至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍或至少50倍；/n(iii)当所述人受试者禁食时，在施用后至少12小时、至少24小时、至少48小时、至少72小时、至少96小时、至少120小时、6天、1周、8天、9天、10天、11天、12天、13天或2周，与所述人受试者禁食时的基线肝糖原水平或患有GSD-Ia的禁食人受试者中的参考肝糖原水平相比，将肝糖原水平降低至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％；/n(iv)当所述人受试者禁食时，在施用后至少12小时、至少24小时、至少48小时、至少72小时、至少96小时、至少120小时、6天、1周、8天、9天、10天、11天、12天、13天或2周，与所述人受试者禁食时的基线肝糖原水平或患有GSD-Ia的禁食人受试者中的参考肝糖原水平相比，将肝6-磷酸葡萄糖(G6P)水平降低至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％；/n(v)当所述人受试者禁食时，在施用后至少12小时、至少24小时、至少48小时、至少72小时、至少96小时、至少120小时、6天、1周、8天、9天、10天、11天、12天、13天或2周，与所述人受试者禁食时的基线肝糖原水平或患有GSD-Ia的禁食患者中的参考肝糖原水平相比，将肝糖原水平降低为至少1/1.5、至少1/2、至少1/5、至少1/10、至少1/20或至少1/50；/n(vi)在施用后至少12小时、至少24小时、至少48小时、至少72小时、至少96小时、至少120小时、6天、1周、8天、9天、10天、11天、12天、13天或2周，与所述人受试者禁食时的基线肝G6P水平或患有GSD-Ia的禁食患者中的参考肝G6P水平相比，将肝G6P水平降低为至少1/1.5、至少1/2、至少1/5、至少1/10、至少1/20或至少1/50；/n(vii)当所述人受试者禁食时，在施用后至少12小时、至少24小时、至少48小时、至少72小时、至少96小时、至少120小时、6天、1周、8天、9天、10天、11天、12天、13天或2周，与所述人受试者禁食时的基线肝糖原水平或患有GSD-Ia的禁食人受试者中的参考肝糖原水平相比，将血清甘油三酯水平降低至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％；/n(viii)当所述人受试者禁食时，在施用后至少12小时、至少24小时、至少48小时、至少72小时、至少96小时、至少120小时、6天、1周、8天、9天、10天、11天、12天、13天或2周，与所述人受试者禁食时的基线肝糖原水平或患有GSD-Ia的禁食患者中的参考肝糖原水平相比，将血清甘油三酯水平降低为至少1/1.5、至少1/2、至少1/5、至少1/10、至少1/20或至少1/50；/n(ix)当所述人受试者禁食时，在施用后至少12小时、至少24小时、至少48小时、至少72小时、至少96小时、至少120小时、6天、1周、8天、9天、10天、11天、12天、13天或2周，与所述人受试者禁食时的基线血液、血浆或血清葡萄糖水平或患有GSD-Ia的禁食人受试者中的参考血液、血浆或血清葡萄糖水平相比，将血液、血浆和/或血清葡萄糖水平增加至少2％、至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％；/n(x)当所述人受试者禁食时，在施用后至少12小时、至少24小时、至少48小时、至少72小时、至少96小时、至少1...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180913 US 62/730940;20190301 US 62/8128001.一种包含mRNA的药物组合物，所述mRNA包含编码葡萄糖-6-磷酸酶(G6PC)多肽的开放阅读框(ORF)，其中所述组合物当作为单次静脉内剂量向有需要的人受试者施用时足以：
(i)在施用后至少12小时、至少24小时、至少48小时、至少72小时、至少96小时、至少120小时、6天、1周、8天、9天、10天、11天、12天、13天或2周，将肝组织中的G6PC活性的水平增加至正常G6PC活性水平的至少2％、至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％内；
(ii)在施用后至少12小时、至少24小时、至少48小时、至少72小时、至少96小时、至少120小时、6天、1周、8天、9天、10天、11天、12天、13天或2周，与人受试者的基线G6PC活性水平或患有1a型糖原贮积病(GSD-Ia)的人受试者中的参考G6PC活性水平相比，将肝组织中的G6PC活性的水平增加至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍或至少50倍；
(iii)当所述人受试者禁食时，在施用后至少12小时、至少24小时、至少48小时、至少72小时、至少96小时、至少120小时、6天、1周、8天、9天、10天、11天、12天、13天或2周，与所述人受试者禁食时的基线肝糖原水平或患有GSD-Ia的禁食人受试者中的参考肝糖原水平相比，将肝糖原水平降低至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％；
(iv)当所述人受试者禁食时，在施用后至少12小时、至少24小时、至少48小时、至少72小时、至少96小时、至少120小时、6天、1周、8天、9天、10天、11天、12天、13天或2周，与所述人受试者禁食时的基线肝糖原水平或患有GSD-Ia的禁食人受试者中的参考肝糖原水平相比，将肝6-磷酸葡萄糖(G6P)水平降低至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％；
(v)当所述人受试者禁食时，在施用后至少12小时、至少24小时、至少48小时、至少72小时、至少96小时、至少120小时、6天、1周、8天、9天、10天、11天、12天、13天或2周，与所述人受试者禁食时的基线肝糖原水平或患有GSD-Ia的禁食患者中的参考肝糖原水平相比，将肝糖原水平降低为至少1/1.5、至少1/2、至少1/5、至少1/10、至少1/20或至少1/50；
(vi)在施用后至少12小时、至少24小时、至少48小时、至少72小时、至少96小时、至少120小时、6天、1周、8天、9天、10天、11天、12天、13天或2周，与所述人受试者禁食时的基线肝G6P水平或患有GSD-Ia的禁食患者中的参考肝G6P水平相比，将肝G6P水平降低为至少1/1.5、至少1/2、至少1/5、至少1/10、至少1/20或至少1/50；
(vii)当所述人受试者禁食时，在施用后至少12小时、至少24小时、至少48小时、至少72小时、至少96小时、至少120小时、6天、1周、8天、9天、10天、11天、12天、13天或2周，与所述人受试者禁食时的基线肝糖原水平或患有GSD-Ia的禁食人受试者中的参考肝糖原水平相比，将血清甘油三酯水平降低至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％；
(viii)当所述人受试者禁食时，在施用后至少12小时、至少24小时、至少48小时、至少72小时、至少96小时、至少120小时、6天、1周、8天、9天、10天、11天、12天、13天或2周，与所述人受试者禁食时的基线肝糖原水平或患有GSD-Ia的禁食患者中的参考肝糖原水平相比，将血清甘油三酯水平降低为至少1/1.5、至少1/2、至少1/5、至少1/10、至少1/20或至少1/50；
(ix)当所述人受试者禁食时，在施用后至少12小时、至少24小时、至少48小时、至少72小时、至少96小时、至少120小时、6天、1周、8天、9天、10天、11天、12天、13天或2周，与所述人受试者禁食时的基线血液、血浆或血清葡萄糖水平或患有GSD-Ia的禁食人受试者中的参考血液、血浆或血清葡萄糖水平相比，将血液、血浆和/或血清葡萄糖水平增加至少2％、至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％；
(x)当所述人受试者禁食时，在施用后至少12小时、至少24小时、至少48小时、至少72小时、至少96小时、至少120小时、6天、1周、8天、9天、10天、11天、12天、13天或2周，与所述人受试者禁食时的基线血液、血浆和/或血清葡萄糖水平或患有GSD-Ia的禁食患者中的参考血液、血浆和/或血清葡萄糖水平相比，将血液、血浆和/或血清葡萄糖水平增加至少1.5倍、至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍或至少50倍；和/或
(xi)在施用后至少6小时、至少12小时、至少24小时、至少48小时、至少72小时、至少96小时、至少120小时、6天、1周、8天、9天、10天、11天、12天、13天或2周，将患有GSD-Ia的禁食患者的血液、血浆或血清葡萄糖水平增加到至少70mg/dl、至少75mg/dl、至少80mg/dl、至少85mg/dl、至少90mg/dl、至少95mg/dl、至少100mg/dl、至少105mg/dl、至少110mg/dl、至少115mg/dl、至少120mg/dl、至少125mg/dl、至少130mg/dl、至少135mg/dl、至少140mg/dl、至少145mg/dl或至少150mg/dl。


2.如权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物还包含递送剂。


3.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述递送剂包含脂质纳米颗粒，所述脂质纳米颗粒包含：
(i)化合物II，(ii)胆固醇，和(iii)PEG-DMG或化合物I；
(i)化合物II，(ii)DSPC或DOPE，(iii)胆固醇，和(iv)PEG-DMG或化合物I；
(i)化合物II，(ii)胆固醇，和(iii)化合物I；或
(i)化合物II，(ii)DSPC或DOPE，(iii)胆固醇，和(iv)化合物I。


4.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述G6PC多肽由SEQIDNO:83、SEQIDNO:84、SEQIDNO:194-206、208或209中所示的氨基酸序列组成。


5.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述ORF与选自由SEQIDNO:8、11-20、22-38和207组成的组的核酸序列具有至少79％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性。


6.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述mRNA包含微RNA(miR)结合位点。


7.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述微RNA在造血谱系的免疫细胞或表达TLR7和/或TLR8并分泌促炎性细胞因子和/或趋化因子的细胞中表达。


8.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述微RNA结合位点用于选自由以下组成的组的微RNA：miR-126、miR-142、miR-144、miR-146、miR-150、miR-155、miR-16、miR-21、miR-223、miR-24、miR-27、miR-26a或其任何组合。


9.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述微RNA结合位点用于选自由以下组成的组的微RNA：miR126-3p、miR-142-3p、miR-142-5p、miR-155或其任何组合。


10.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述微RNA结合位点是miR-142-3p结合位点。


11.如权利要求6至10中任一项所述的药物组合物，其中所述微RNA结合位点位于所述mRNA的3'UTR中。


12.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述mRNA包含3'UTR，所述3'UTR包含与SEQIDNO:4、SEQIDNO:111、SEQIDNO:150、SEQIDNO:175、SEQIDNO:177、SEQIDNO:178、SEQIDNO:212或SEQIDNO:213的3'UTR序列至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或100％同一的核酸序列。


13.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述mRNA包含5′UTR，所述5′UTR包含与SEQIDNO:3、SEQIDNO:39、SEQIDNO:210或SEQIDNO:211的5′UTR序列至少90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或100％同一的核酸序列。


14.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述mRNA包含5′末端帽。


15.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述5'末端帽包含Cap0、Cap1、ARCA、肌苷、N1-甲基-鸟苷、2′-氟-鸟苷、7-脱氮-鸟苷、8-氧代-鸟苷、2-氨基-鸟苷、LNA-鸟苷、2-叠氮鸟苷、Cap2、Cap4、5′甲基G帽或其类似物。


16.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述mRNA包含聚A区。


17.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述聚A区的长度为至少约10、至少约20、至少约30、至少约40、至少约50、至少约60、至少约70、至少约80、至少约90个核苷酸，或长度为至少约100个核苷酸。


18.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述聚A区具有约10至约200、约20至约180、约50至约160、约70至约140或约80至约120个核苷酸的长度。


19.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述mRNA包含至少一个化学修饰的核碱基、糖、主链或其任何组合。


20.如权利要求19所述的药物组合物，其中所述至少一个化学修饰的核碱基选自由以下组成的组：假尿嘧啶(ψ)、N1-甲基假尿嘧啶(m1ψ)、1-乙基假尿嘧啶、2-硫尿嘧啶(s2U)、4'-硫尿嘧啶、5-甲基胞嘧啶、5-甲基尿嘧啶、5-甲氧基尿嘧啶及其任何组合。


21.如权利要求19或20所述的药物组合物，其中至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约99％或100％的所述尿嘧啶被化学修饰为N1-甲基假尿嘧啶。


22.如权利要求1-21中任一项所述的药物组合物，其中所述人受试者患有GSD-Ia。


23.如权利要求1-22中任一项所述的药物组合物，其中所述人受试者已经禁食。


24.如权利要求23所述的药物组合物，其中所述人受试者已经禁食至少2小时。


25.一种包含mRNA的多核苷酸，所述mRNA包含：
(i)5'UTR；
(ii)编码人G6PC多肽的开放阅读框(ORF)，其中所述ORF与选自由SEQIDNO:8、11-20、22-38和207组成的组的核酸序列具有至少79％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性；
(iii)终止密码子；和
(iv)3'UTR。


26.如权利要求25所述的多核苷酸，其中：
所述ORF与SEQIDNO:8具有至少79％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性，且所述G6PC多肽由SEQIDNO:205的氨基酸序列组成；
所述ORF与SEQIDNO:11具有至少79％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性，且所述G6PC多肽由SEQIDNO:204的氨基酸序列组成；
所述ORF与SEQIDNO:12具有至少79％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性，且所述G6PC多肽由SEQIDNO:195的氨基酸序列组成；
所述ORF与SEQIDNO:13具有至少79％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性，且所述G6PC多肽由SEQIDNO:197的氨基酸序列组成；
所述ORF与SEQIDNO:14具有至少79％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性，且所述G6PC多肽由SEQIDNO:196的氨基酸序列组成；
所述ORF与SEQIDNO:15具有至少79％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性，且所述G6PC多肽由SEQIDNO:198的氨基酸序列组成；
所述ORF与SEQIDNO:16具有至少79％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性，且所述G6PC多肽由SEQIDNO:194的氨基酸序列组成；
所述ORF与SEQIDNO:17具有至少79％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性，且所述G6PC多肽由SEQIDNO:200的氨基酸序列组成；
所述ORF与SEQIDNO:18具有至少79％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性，且所述G6PC多肽由SEQIDNO:201的氨基酸序列组成；
所述ORF与SEQIDNO:19具有至少79％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性，且所述G6PC多肽由SEQIDNO:202的氨基酸序列组成；
所述ORF与SEQIDNO:20具有至少79％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性，且所述G6PC多肽由SEQIDNO:203的氨基酸序列组成；
所述ORF与SEQIDNO:22具有至少79％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性，且所述G6PC多肽由SEQIDNO:208的氨基酸序列组成；
所述ORF与SEQIDNO:23具有至少79％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性，且所述G6PC多肽由SEQIDNO:194的氨基酸序列组成；
所述ORF与SEQIDNO:24具有至少79％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性，且所述G6PC多肽由SEQIDNO:205的氨基酸序列组成；
所述ORF与SEQIDNO:25具有至少79％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性，且所述G6PC多肽由SEQIDNO:209的氨基酸序列组成；
所述ORF与SEQIDNO:26具有至少79％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性，且所述G6PC多肽由SEQIDNO:194的氨基酸序列组成；
所述ORF与SEQIDNO:27具有至少79％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性，且所述G6PC多肽由SEQIDNO:205的氨基酸序列组成；
所述ORF与SEQIDNO:28具有至少79％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性，且所述G6PC多肽由SEQIDNO:209的氨基酸序列组成；
所述ORF与SEQIDNO:29具有至少79％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·G·V·马蒂尼，A·杜西斯，V·普雷斯尼亚克，J·曹，
申请(专利权)人：摩登纳特斯有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US