【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】工程改造的细胞的产生及其用途
本公开涉及表达至少一种抗原衍生肽和至少一种免疫调节分子的遗传修饰的树突细胞或其前体,其医疗用途和制备方法。本专利技术还涉及产生生成IL-10的CD49b+LAG-3+Tr1细胞或抗原特异性FOXP3+T细胞的体外方式,以及相关医疗用途和药物组合物。
技术介绍
鉴定旨在选择性控制抗原(Ag)特异性致病T细胞反应和促进/恢复T-细胞介导的疾病中的耐受性的新型方法代表了管理人类中自身免疫疾病和器官移植的宏伟目标之一。与此一致,一种新型的疫苗接种(也称为“反向疫苗接种(inversevaccination)”或“致耐受性疫苗接种(tolerogenicvaccination)”)旨在诱导或恢复无反应情况的免疫状态,这可能是针对外来Ag(即蛋白质疗法、过敏原或转基因)抑或针对自体Ag(1)。致耐受性策略的总体目标是通过Ag特异性Teff细胞的删除/抑制/偏离来抑制不良反应,以及支持Ag特异性T调节性细胞(Treg)——叉头框P3(FOXP3)表达型Treg(FOXP3+Treg)(2)或生成IL-10的T调节性1型(Tr1)细胞(3)的诱导和/或扩增。人们已经提出了许多不同的反向疫苗接种方法:i).使用靶向不同细胞群(即抗CD3、抗CD20、抗CD52、CTLA-4Ig)的单克隆抗体或促炎性细胞因子(即抗TNFα,抗IL-1β)或者使用免疫调节化合物(即雷帕霉素(Rapamycin),霉酚酸酯(MycophenolateMofetil))的非Ag特异性免疫疗法,ii).使用自体Ag ...
【技术保护点】
1.一种经核酸构建体修饰的遗传修饰的树突细胞或其前体细胞,所述构建体包含:/n-核酸序列a),其编码嵌合蛋白,所述嵌合蛋白由与至少一种抗原性肽或蛋白质或其抗原性片段融合的人不变链组成,所述序列a)与第一启动子操作性地连接并且任选地与第一转录调节序列操作性地连接,和/n-核酸序列b),其编码至少一种免疫调节蛋白,所述序列b)任选地操作性地连接第二启动子并且任选地操作性地连接第二转录调节序列。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180619 EP 18178595.71.一种经核酸构建体修饰的遗传修饰的树突细胞或其前体细胞,所述构建体包含:
-核酸序列a),其编码嵌合蛋白,所述嵌合蛋白由与至少一种抗原性肽或蛋白质或其抗原性片段融合的人不变链组成,所述序列a)与第一启动子操作性地连接并且任选地与第一转录调节序列操作性地连接,和
-核酸序列b),其编码至少一种免疫调节蛋白,所述序列b)任选地操作性地连接第二启动子并且任选地操作性地连接第二转录调节序列。
2.如权利要求1所述遗传修饰的树突细胞或其前体细胞,其中,所述序列a)在其3'端还包含至少一个miRNA靶序列。
3.如权利要求1或2所述遗传修饰的树突细胞或其前体细胞,其中,所述第一启动子和所述第二启动子是相同的或不同的。
4.如前述权利要求中任一项所述遗传修饰的树突细胞或其前体细胞,其中,所述核酸构建体还包含编码标志物的序列,优选编码选择性标志物的序列。
5.如前述权利要求中任一项所述遗传修饰的树突细胞或其前体细胞,其中,所述人不变链是lip33、lip41、lip35或lip43。
6.如前述权利要求中任一项所述遗传修饰的树突细胞或其前体细胞,其中,所述抗原性肽或蛋白质或其抗原性片段衍生自自体同源抗原和/或无害抗原和/或过敏原。
7.如前述权利要求中任一项所述遗传修饰的树突细胞或其前体细胞,其中,所述抗原性肽或蛋白质或其抗原性片段选自表2中所述的免疫显性肽的组。
8.如前述权利要求中任一项所述遗传修饰的树突细胞或其前体细胞,其中,所述免疫调节蛋白选自下组:IL-10,吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO),PDL-1,PDL-2,ILT-3,ILT-4,HO-1,ICOS-LGal9,HVME,HLA-G,HLA-E,IL-35,TGF-b,CTLA-4Ig,PGE2,TNFRs,Arg1,优选IL-10,吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)或其混合物。
9.如权利要求2-8中任一项所述遗传修饰的树突细胞或其前体细胞,其中,所述至少一个miRNA靶序列选自下组靶向:miR-15a,miR-16-1,miR-17,miR-18a,miR-19a,miR-20a,miR-19b-l,miR-21,miR-29a,miR-29b,miR-29c,miR-30b,miR-31,miR-34a,miR-92a-l,miR-106a,miR-125a,miR-125b,miR-126,miR-142-3p,miR-146a,miR-150,miR-155,miR-181a,miR-223和miR-424,优选miR155、miR146a或其混合物,优选所述miRNA靶序列是重复的。
10.如前述权利要求中任一项所述遗传修饰的树突细胞或其前体细胞,其中,所述细胞展现出下述特性中的至少一种:调节CD4+和CD8+T细胞反应;调节体外和/或体内抗原特异性CD4+和CD8+T细胞增殖;有利于生成调节性DC;有利于扩增抗原特异性Tr1和/或FOXP3+Treg细胞,具有致耐受性,在I类和II类MHC的情况下呈递抗原。
11.如前述权利要求中任一项所述遗传修饰的树突细胞或其前体细胞,其中,所述核酸构建体被插入载体,优选慢病毒载体,更优选单向或双向载体。
12.如前述权利要求中任一项所述遗传修饰的树突细胞或其前体细胞,用于医疗用途。
13.如权利要求12所述的所述用途的遗传修饰的树突细胞或其前体细胞,用于预防和/或治疗选自下组的病症:移植物抗宿主病,器官排斥,自身免疫疾病,过敏性疾病,炎性或自身炎性疾病,基因疗法诱导的免疫反应。
14.如权利要求13所述的所述用途的遗传修饰的树突细胞或其前体细胞,其中,所述自身免疫疾病选自下组:1型糖尿病,自身免疫性肠病,类风湿性关节炎,系统性红斑狼疮,多发性硬化,自身免疫性肌炎,牛皮癣,爱迪生氏病,格雷夫斯氏病,干燥综合征,桥本氏甲状腺炎,重症肌无力,血管炎,恶性贫血,乳糜泻,自身免疫性肝炎,斑秃,寻常型天疱疮,白癜风,再生障碍性贫血,自身免疫性葡萄膜炎,斑秃,肌萎缩性侧索硬化症(卢伽雷氏病),强直性脊柱炎,抗GBM肾炎,抗磷脂综合征,骨关节炎,自身免疫性活动性慢性肝炎,自身免疫性内耳疾病(AIED),巴洛病,白塞氏病,伯杰氏病,大疱性类天疱疮,心肌病,慢性疲劳免疫功能障碍综合征,查格-施特劳斯综合征,瘢痕性类天疱疮,冷凝集素病,结肠炎颅动脉炎,CREST综合征,克罗恩病,代戈氏病,皮肌炎和JDM,德维克疾病,湿疹,基本混合性冷球蛋白血症,嗜酸性筋膜炎,纤维肌痛–纤维肌炎,纤维化性牙槽炎,巨细胞动脉炎,肾小球肾炎,古德帕斯病,格林-巴利综合征,桥本氏甲状腺炎,肝炎,休斯综合征,特发性肺纤维化,特发性血小板减少性紫癜,肠易激综合征,川崎病,扁平苔藓,狼疮状肝炎,狼疮/SLE,莱姆病,美尼尔氏病,混合性结缔组织病,肌炎:青少年肌炎(JM),青少年皮肌炎(JDM),和青少年多发性肌炎(JPM),骨质疏松症,睫状体扁平部炎,寻常天疱疮,多腺自身免疫综合征,风湿性多肌痛,多发性肌炎,原发性胆汁性肝硬化,原发性硬化性胆管炎,银屑病,雷诺氏综合征,瑞特氏综合征,风湿热,类风湿关节炎,巩膜炎,硬皮病,粘血综合征,斯蒂尔氏病,僵人综合征,西登哈姆氏舞蹈病,高安氏动脉炎,颞动脉炎,溃疡性结肠炎,葡萄膜炎,血管炎,...
【专利技术属性】
技术研发人员:A·安农尼,S·A·格利高里,
申请(专利权)人:泰莱托恩基金会,圣拉斐尔基金会中心,圣拉斐尔医院有限公司,
类型:发明
国别省市:意大利;IT
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