【技术实现步骤摘要】
异烟酰胺类AChE-GSK3双抑制剂及其制备方法与应用
本专利技术涉及一种化合物及其制备方法与应用,具体涉及异烟酰胺类AChE/GSK-3双抑制剂及其制备方法与应用。
技术介绍
阿尔茨海默症(Alzheimer’sdisease,AD)是临床上最为常见的慢性神经退行性综合症,临床常表现为严重的记忆和认知功能减退、精神及运动障碍等,其严重影响患者的日常行为、认知、记忆和情绪等。迄今为止,人类对AD的成因仍未明了,虽然有多种理论假设及模型,但都未能阐明其与AD形成之间的内在关联,这也成为了AD治疗药物研发的关键瓶颈。当前,美国食品药物监督管理局(FDA)批准用于治疗AD的药物只有胆碱酯酶(cholinesterase,ChE)抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-asparticacid,NMDA)受体非竞争性拮抗剂。而这些药物仅能够在疾病的轻度至中度阶段暂时缓解症状,无法阻止疾病的进展。纵观目前的AD防治药物的研究思路,绝大多数寄期望于单一靶向药物。由于AD的病理演变过程涉及诸多环节,通过干预单个靶标的经典方法很难有效地控制或治愈AD。临床在研的单靶向抗AD药物失败率极高,也从侧面提示这一思路的局限性。因此,对于AD这一系统性疾病,针对其病理过程中不同环节设计多靶点药物,合理调节神经微环境,可能会更具优势。近年来,MTDLs的开发已成为设计新型抗AD药物的热门研究领域之一,涉及的靶标包括乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE),组蛋白去乙酰化酶(histonedeace ...
【技术保护点】
1.一种AChE/GSK-3双抑制剂,其特征在于,包含如式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物:/n
【技术特征摘要】
1.一种AChE/GSK-3双抑制剂,其特征在于,包含如式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物:
其中,R1选自乙酰基、丙酰基以及环丁甲酰基团;
X选自以及基团;
R2选自氢、不同数量和位置的卤素取代,以及不同数量和位置的烷基或烷氧基取代基团。
2.根据权利要求1所述的AChE/GSK-3双抑制剂,其特征在于,选自以下任一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物:
N-(5-((1-苄基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺;
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(5-((1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)异烟酰胺;
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(5-((1-(2-(氟代苄基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)异烟酰胺;
N-(5-((1-(2-氯苄基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺;
2-乙酰氨基-N-(5-((1-苄基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)异烟酰胺;
N-(5-((1-苄基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酰胺;
N-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)烟酰胺;
5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)-N-((1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)烟酰胺;
5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)-N-((1-(3,4-二氟苄基)哌啶-4-基)甲基)烟酰胺;
5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)-N-((1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)烟酰胺;
N-((1-(3-氯苄基)哌啶-4-基)甲基)-5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)烟酰胺;
5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)-N-((1-(3-甲基苄基)哌啶-4-基)甲基)烟酰胺;
5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)-N-((1-(3-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)烟酰胺;
5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)-N-((1-(2-甲基苄基)哌啶-4-基)甲基)烟酰胺;
5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)-N-((1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)甲基)烟酰胺;
N-(1-苄基哌啶-4-基)-5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)烟酰胺;
N-(1-(3-氯苄基)哌啶-4-基)-5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)烟酰胺;
N-(2-(1-(3-氯苄基)哌啶-4-基)乙基)-5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)烟酰胺。
3.一种如权利要求1所述AChE/GSK-3双抑制剂的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将化合物1和化合物2溶于N,N-二甲基甲酰胺DMF中,加入碳酸钾K2CO3,反应得到化合物3;
(2)将化合物3溶于二氯甲烷DCM中,滴加三氟乙酸TFA,浓缩后溶于DMF中,加入K2CO3和溴化苄,反应得到化合物4a;
(3)将化合物4a、氨基甲酸叔丁酯、Pd2(dba)3、xantphos溶于二氧六环中,反应得到化合物5a;
(4)将化合物6a溶于DCM中,加入K2CO3、4-二甲氨基吡啶DMAP、环丙甲酰氯,反应得到化合物7a;
(5)将化合物7a溶于四氢呋喃/甲醇中,加入氢氧化锂水溶液,反应得到化合物8a;
(6)将化合物8a溶于DMF中,...
【专利技术属性】
技术研发人员:蒋学阳,柳文媛,孙昊鹏,冯锋,刘畅,海旻,
申请(专利权)人:中国药科大学,
类型:发明
国别省市:江苏;32
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