β-内酰胺酶抑制剂制造技术

本发明专利技术一般性地涉及式(A)的化合物及其盐、晶型和制剂，如本文进一步描述的，其用作β‑内酰胺酶抑制剂。在某些方面，本发明专利技术涉及使用所述化合物与β‑内酰胺抗生素组合以治疗由革兰氏阴性细菌、包括耐药菌株引起的感染的方法。

Beta-lactamase inhibitors

The present invention generally relates to compounds of formula (A) and their salts, crystals and preparations, which are used as beta lactamase inhibitors as further described herein. In some aspects, the present invention relates to a method for treating infections caused by gram-negative bacteria, including drug-resistant strains, using a combination of the compounds and beta-lactam antibiotics.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】β-内酰胺酶抑制剂相关申请的交叉参考本申请要求2016年9月28日提交的美国临时申请号62/401,022的优先权，其内容引入本文作为参考。专利
本专利技术涉及抑制β-内酰胺酶的化合物、制备这些化合物的方法和它们与β-内酰胺类抗生素组合用于治疗细菌感染的用途。
技术介绍
在过去几十年中，抗微生物药的耐药性的频率和其与严重感染性疾病的关联已经以令人担忧的速度增加。医院病原体中越来越普遍的耐药性特别令人不安。在美国每年出现的超过两百万的医院感染中，50％-60％是由抗微生物药的耐药性菌株导致的。高比率的对常用的抗菌药的耐药性增加了与医院感染相关的发病率、死亡率和花费。在美国，医院感染被认为造成了或导致了每年超过77000人死亡，每年花费约50亿至100亿美元。目前可获得的最重要的抗生素是几类含有β-内酰胺环的化合物，包括青霉素类、青霉烯类、碳青霉烯类、头孢菌素类、单环内酰胺类和硫内酰胺(sulfactam)类。这些β-内酰胺抗生素通过与称为青霉素结合蛋白(PBP)的蛋白结合来抑制细胞壁生物合成，所述蛋白对于合成肽聚糖是必需的，所述肽聚糖是革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌的细胞壁的主要成分。虽然β-内酰胺类抗生素在世界范围内仍然非常重要，但它们的广泛使用导致了一个巨大且日益严重的问题：细菌已经对β-内酰胺类产生了抗性，正如它们对大多数其他可用的抗生素一样。事实上，世界卫生组织(WHO)表示抗生素耐药性是“严重的全球威胁……”。已经确认了对β-内酰胺类抗生素的耐药性的一些不同机制：一些耐药菌株具有排泄抗生素的外排泵，而其他菌株发展出了突变的PBP，它们对抗生素的敏感性降低。耐药性的特别困难的形式是发展出与这些抗生素反应的细菌酶类，通过打开β-内酰胺环而破坏抗生素。这些降解抗生素的酶被称为β-内酰胺酶，由于它们能够赋予对许多不同的β-内酰胺抗生素的抗性并且能够通过质粒在不同的细菌株系或物种之间转移，尤其造成了问题。在革兰氏阴性细菌中，有四类β-内酰胺酶，即A、C、D类丝氨酸β-内酰胺酶和金属β-内酰胺酶(B类)。对β-内酰胺抗生素耐药性的重要原因包括在肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)、大肠杆菌(Escherichiacoli)和奇异变形菌(Proteusmirabilis)中的A类的超广谱β-内酰胺酶(ESBL)、丝氨酸碳青霉烯酶(例如KPC-2)和D类(例如OXA-48)的β-内酰胺酶，在肠杆菌属(Enterobacter)物种和弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacterfreundii)中的由C类β-内酰胺酶AmpC介导的对第三代头孢菌素类的高水平耐药性，以及假单胞菌属(Pseudomonas)、不动杆菌属(Acinetobacter)和寡养单胞菌属(Stenotrophomonas)的多药耐药性菌株。抗菌药耐药性问题由于存在包含多种β-内酰胺酶的细菌菌株而加强。例如，具有NDM-1金属-β-内酰胺酶的肺炎克雷伯菌常常在携带NDM-1的相同质粒上携带另外的丝氨酸-β-内酰胺酶。由于β-内酰胺抗生素是少数对革兰氏阴性细菌有效的类别，因此已经进行了许多努力以增强其控制抗性细菌菌株的能力，以避免失去这些极具价值的抗菌药物。例如，一些β-内酰胺类在结构上进行了修饰，使它们对β-内酰胺酶不太敏感，但这种方法很复杂，因为已经存在许多不同的β-内酰胺酶，并且新的β-内酰胺酶不断出现。另一种方法是通过使用小分子β-内酰胺酶抑制剂(BLI)与β-内酰胺抗生素组合来抑制降解这些抗生素的β-内酰胺酶。这些BLI可以与批准的β-内酰胺抗生素组合使用，以治疗感染细菌的患者，所述细菌由于β-内酰胺酶活性而对单独的抗生素具有抗性。批准的BLI的实例包括克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦和阿维巴坦。据报道，其它(relebactam、vaborbactam(RPX7009)、zidebactam和nacubactam)正在开发中。在革兰氏阳性菌中，青霉素酶-型β-内酰胺酶介导的青霉素抗性是金黄色葡萄球菌耐药(MSSA)的重要机制。β-内酰胺酶介导的对青霉素的抗性也存在于厌氧菌中，如拟杆菌属。三种最常用的丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂，克拉维酸、他唑巴坦和舒巴坦，仅对某些A类β-内酰胺酶具有强效活性，不包括丝氨酸碳青霉烯酶。阿维巴坦(avibactam)是二氮杂双环辛烷(DBO)类β-内酰胺酶抑制剂的成员，具有广谱的对A类(包括KPC)、C类和部分D类抑制作用。除了β-内酰胺酶抑制外，阿维巴坦还通过抑制青霉素结合蛋白2(PBP-2)对一些临床菌株具有抗菌活性(Asli等人,AntimicrobialAgentsandChemotherapy,60,No2,752,2016)。具有这种作用机制抗菌化合物，包括DBO，在体外以非常高频率选择抗性(Doumith等人,J.AntimicrobialChemotherapy2016,71,2810-2814)。因此，目前尚不清楚某些DBOβ-内酰胺酶抑制剂的内在抗菌活性的任何潜在临床益处。阿维巴坦的弱抗菌活性可能不具有临床意义，因为阿维巴坦的临床剂量相当低，但是，它可能使体外药敏试验复杂化和/或促进抗性。阿维巴坦/β-内酰胺组合对临床分离株的体外药敏试验通常使用高固定浓度的阿维巴坦(4μg/mL)进行，其可能不反映临床实现的水平。在这些人工体外测试条件下，阿维巴坦对抗菌活性的直接贡献可能影响预测阿维巴坦/β-内酰胺酶组合的临床功效的准确性。缺乏显著抗菌活性的DBOβ-内酰胺酶抑制剂不具有这种额外的混杂活性，体外测试方案仅测量临床分离株中β-内酰胺酶介导的耐药性的逆转，从而能够基于体外易感性结果更准确地预测临床疗效。除了目前可用的BLI之外，在WO2002/100860、US2003/0199541、US2004/0157826、WO2008/039420和WO2009/091856、US2010092443、WO2010/126820、WO2013/122888、WO2013/038330、US2013/0225554、WO2013149121、WO2013149136、WO2014141132和WO2014/033560中公开了具有BLI活性的其他化合物。先前描述的BLI的药代动力学和物理性质可能不适合与每种β-内酰胺抗生素一起使用。此外，据报道已知的BLI随时间丧失有效性(K.Bush,Int.J.Antimicrob.Agents46(5),483-93(Nov2015))，因为产生抗性细菌菌株，且新的β-内酰胺酶不断出现。因此，仍然需要新的β-内酰胺酶抑制剂来扩展有价值的β-内酰胺抗生素的有用性；实际上，新型BLI还可以对抗对已知BLI的抗性以及对已知和未来开发的β-内酰胺抗生素的抗性。本专利技术提供了新的β-内酰胺酶抑制剂，其增强了多种β-内酰胺抗生素的活性，同时它们本身几乎不表现出内在的(直接)抗生素活性。概述本专利技术包括新的BLI化合物、包含所述化合物的药物组合产品和药物制剂以及使用所述化合物和组合物治疗具有细菌感染的患者的方法。BLI与β-内酰胺抗生素组合使用，所述抗生素例如青霉素衍生物、青霉烯、碳青霉烯、头孢菌素(头孢烯)、单环内酰胺或硫内酰胺类，主要用于治疗革兰氏阴性细菌感染本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(A)化合物或其盐或两性离子形式：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.28 US 62/401,0221.式(A)化合物或其盐或两性离子形式：其中p是1或2；R1和R2独立地选自H和C1-C4烷基，该C1-C4烷基任选地被至多三个选自以下的基团取代：卤素、CN、-OR、氧代和–NRR’；Z是NR3或N-OR3；R3每次出现时都独立地选自H、Cy和C1-C4烷基，该C1-C4烷基任选地被至多三个选自以下的基团取代：Cy、卤素、CN、-OR和–NRR’；Cy是C3-C6环烷基环或包含一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4-6元杂环基环，且Cy任选地被至多三个选自以下的基团取代：氧代、卤素、C1-C2烷基、CN、-OR和–NRR’；且R和R’独立地选自H和C1-C4烷基，该C1-C4烷基任选地被一个或两个选自以下的基团取代：卤素、-OH、-CN、-O-(C1-C4烷基)、氧代、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和–N(C1-C4烷基)2，或R和R’与两者所连接的氮原子一起可以形成选自以下的环：哌啶、吗啉、吡咯烷和氮杂环丁烷，其中所述环任选地被一个或两个选自以下的基团取代：卤素、C1-C2烷基、-OH、-CN、-O-(C1-C4烷基)、氧代、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和–N(C1-C4烷基)2。2.如权利要求1所述的化合物，其为下式之一的化合物或其盐或两性离子形式：3.如权利要求1所述的化合物，其为式(I)化合物：其中：R1和R2独立地选自H和C1-C4烷基，该C1-C4烷基任选地被至多三个选自以下的基团取代：卤素、CN、-OR、氧代和–NRR’；Z是NR3或N-OR3；R3每次出现时都独立地选自H、Cy和C1-C4烷基，该C1-C4烷基任选地被至多三个选自以下的基团取代：Cy、卤素、CN、-OR和–NRR’；Cy是C3-C6环烷基环，或包含一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4-6元杂环基环，且Cy任选地被至多三个选自以下的基团取代：氧代、卤素、C1-C2烷基、CN、-OR和–NRR’；且R和R’独立地选自H和C1-C4烷基，该C1-C4烷基任选地被一个或两个选自以下的基团取代：卤素、-OH、-CN、-O-(C1-C4烷基)、氧代、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和–N(C1-C4烷基)2，或R和R’与两者所连接的氮原子一起可以形成选自以下的环：哌啶、吗啉、吡咯烷和氮杂环丁烷,其中所述环任选地被一个或两个选自以下的基团取代：卤素、C1-C2烷基、-OH、-CN、-O-(C1-C4烷基)、氧代、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和–N(C1-C4烷基)2；Y是阳离子基团；n是0或1；且当n是0时，式I化合物是以两性离子形式。4.如权利要求1或3所述的化合物或其盐或两性离子形式，其中Z是NR3，且R3是H或C1-C4烷基，该C1-C4烷基任选地被–OR或–NRR’取代。5.如权利要求4所述的化合物或其盐或两性离子形式，其中R3是C1-C2烷基，其任选地被–OR或–NRR’取代。6.如权利要求4所述的化合物或其盐或两性离子形式，其中R3是H。7.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其盐或两性离子形式，其中R1和R2都是H。8.如权利要求1或3所述的化合物，以其盐或两性离子形式，其具有结构：其中X是–OR或–NRR’。9.如权利要求1或3所述的化合物，其选自：及其盐或两性离子形式。10.如权利要求1-3任一项所述的化合物，其中n是1且Y选自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜。11.如权利要求1-3任一项所述的化合物，其中Y是钠。12.如权利要求1-3任一项所述的化合物，其是可药用的盐或两性离子形式。13.式(VI)化合物或其盐：其中：R1和R2独立地选自H和C1-C4烷基，该C1-C4烷基任选地被至多三个选自以下的基团取代：卤素、CN、-OR、氧代和–NRR’；Z是NR3或N-OR3；R3每次出现时都独立地选自H、Cy和C1-C4烷基，该C1-C4烷基任选地被至多三个选自以下的基团取代：Cy、卤素、CN、-OR和–NRR’；Cy是C3-C6环烷基环或包含一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4-6元杂环基环，...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·卡萨雷兹，M·富雷加蒂，G·科克，林晓东，F·奥索拉，F·雷克，R·L·西蒙斯，朱庆明，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH