一种高选择性的4-（4-氨基苯基）吗啡啉-3-酮的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种高选择性的4‑（4‑氨基苯基）吗啡啉‑3‑酮的合成方法。该方法用对硝基卤苯和2‑氨基乙氧基乙酸酯于碱存在下缩合制备2‑(4‑硝基苯基)氨基乙氧基乙酸酯，然后于溶剂和加氢催化剂作用下经氢化还原得到2‑(4‑氨基苯基)氨基乙氧基乙酸酯，再经分子内脱醇环化生成4‑(4‑氨基苯基)吗啡啉‑3‑酮。本发明专利技术的反应路线反应选择性高，各步反应选择性高达99.0％以上，总收率高达96.0％。所用原料价廉易得，分离过程少，工艺路线简洁，废水量少，反应原子经济性高，过程绿色环保。

A highly selective synthesis method of 4-(4-aminophenyl) morpholine-3-one

The invention relates to a highly selective synthesis method of 4 (4 aminophenyl) morpholine 3 ketone. In this method, 2 (4 nitrophenyl) aminoethoxyacetate was synthesized by condensation of p-nitrohalogenated benzene and 2 aminoethoxyacetate in the presence of alkali. Then 2 (4 aminophenyl) aminoethoxyacetate was hydrogenated to 2 (4 aminophenyl) aminoethoxyacetate under the action of solvent and hydrogenation catalyst, and then 4 (4 aminophenyl) morpholine 3 one was synthesized by intramolecular dealcoholi The reaction route of the invention has high reaction selectivity, and the reaction selectivity of each step is as high as 99.0%, and the total yield is as high as 96.0%. The raw materials used are cheap and easy to obtain, the separation process is few, the process route is simple, the amount of wastewater is small, the reaction atom economy is high, and the process is green and environmental protection.

【技术实现步骤摘要】
一种高选择性的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的合成方法
本专利技术涉及一种吗啡啉-3-酮衍生物的合成方法，尤其涉及一种高选择性的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的合成方法，属于医药生物化工

技术介绍
利伐沙班，英文名为Rivaroxaban，是一种新的口服抗凝药物，通过口服吸收，疗效长久，用于防治静脉血栓，治疗范围宽且无需常规凝血功能监测。为拜耳公司研发的全球第一个直接Xa因子抑制剂，于2011年获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。临床上主要用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓和肺血栓的形成，也可以预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合症复发风险。利伐沙班的结构如式I所示：合成利伐沙班的关键中间体是4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅱ)，目前4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅱ)的主要合成路线如下：1、利用对氨基碘苯经溴苄保护得到N，N-二苄基对氨基碘苯，然后和吗啡啉-3-酮反应制备4-(4-二苄基氨基苯基)吗啡啉-3-酮，氢解脱苄基得到4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮，参见中国专利文献CN101772496A，描述为如下合成路线1：合成路线1该方法原料对氨基碘苯价格昂贵，和吗啡啉-3-酮反应所用催化剂和碱性二胺配体的量大，总收率低，原子经济性差，废水量大，无工业化生产价值。2、利用N-(2-羟基乙基)苯胺于高浓度氢氧化钠溶液中，和氯乙酰氯经反应制备4-苯基吗啡啉-3-酮，然后于混酸(硝酸-硫酸)硝化得到4-(4-硝基苯基)吗啡啉-3-酮，还原后得到4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮，参见中国专利文献CN102822167A，描述为如下合成路线2：合成路线2该方法先形成吗啡啉-3-酮，然后使用混酸硝化时，废水量大，不利于环保，另外硝化反应选择专一性差，存在邻位硝化副产物和吗啡啉-3-酮开环副产物，难以彻底分离，最终导致利伐沙班杂质较多。3、利用苯胺和氯乙基氧基乙酰氯或溴乙基氧基乙酰氯为原料，经缩合、环合得到4-苯基吗啡啉-3-酮，然后于混酸(硝酸-硫酸)硝化得到4-(4-硝基苯基)吗啡啉-3-酮，还原后得到4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮，参见中国专利文献CN103804221A，描述为如下合成路线3：合成路线3该方法利用苯胺而不是对硝基苯胺为原料，和氯乙基氧基乙酰氯或溴乙基氧基乙酰氯缩合生成相应的酰胺化合物，然后环合得到4-苯基吗啡啉-3-酮，但是原料氯乙基氧基乙酰氯、溴乙基氧基乙酰氯价格较高，另外存在混酸硝化的不足。4、利用对硝基氟苯和吗啡啉-3-酮于强碱氢化钠、N-甲基吡咯烷酮(溶剂，又名NMP)作用下制备4-(4-硝基苯基)吗啡啉-3-酮，收率仅为17.6％，参见CN1262551A，描述为如下合成路线4：合成路线4尽管该方法工艺简单，但是吗啡啉-3-酮的酰胺基团反应活性低，即使使用强碱和活性较强的对硝基氟苯反应，收率低，产生大量副产物和废水，无工业化价值。5、利用对硝基卤化苯和乙醇胺、氯乙酰氯“一锅法”制备4-(4-硝基苯基)吗啡啉-3-酮，还原后得到4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮，参见中国专利文献CN103980221A，描述为如下合成路线5：合成路线5该方法所用原料价格相对便宜，并克服了混酸硝化的不足。但是对硝基卤化苯的活性较高，对硝基卤化苯和乙醇胺反应生成产物对硝基苯胺基乙醇的同时，生成少量副产物对硝基苯氧基乙胺，产物对硝基苯胺基乙醇和副产物对硝基苯氧基乙胺和氯乙酰氯进一步缩合反应无选择性，导致一系列的副产物，见以下路线6所示，不利于制备高纯度4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮。路线6综上所述，建立一种高选择性的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮生产方法，为利伐沙班的成本降低和纯度提高具有重要意义，为此提出本专利技术。
技术实现思路
针对现有技术中存在的不足，本专利技术提供一种高选择性的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的合成方法，该方法所用原料价廉易得，工艺路线选择性高，产率高，废水量少，绿色环保。说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系。例如：4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅱ)与结构式Ⅱ的化合物含义相同。本专利技术技术方案如下：一种高选择性的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅱ)的合成方法，包括步骤：(1)于碱作用下，对硝基卤苯(Ⅲ)和2-氨基乙氧基乙酸酯(Ⅳ)经缩合反应，过滤除去盐，回收过量的2-氨基乙氧基乙酸酯(Ⅳ)，得2-(4-硝基苯基)氨基乙氧基乙酸酯(Ⅴ)，直接用于步骤(2)加氢；其中，X为Cl、Br或I；R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基；所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠之一或组合；(2)2-(4-硝基苯基)氨基乙氧基乙酸酯(Ⅴ)于溶剂A和加氢催化剂作用下，经氢化还原，反应完毕，过滤回收加氢催化剂，所得2-(4-氨基苯基)氨基乙氧基乙酸酯(Ⅵ)滤液用于步骤(3)；所述溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或四氢呋喃之一或组合；(3)将所得2-(4-氨基苯基)氨基乙氧基乙酸酯(Ⅵ)滤液滴加至一定温度的溶剂B中，同时回收溶剂A，经分子内脱醇环化生成4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅱ)；所述溶剂B为甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或环丁砜之一或组合。根据本专利技术优选的，步骤(1)中所述对硝基卤苯(Ⅲ)为对硝基氟苯、对硝基氯苯或对硝基碘苯；所述2-氨基乙氧基乙酸酯(Ⅳ)为2-氨基乙氧基乙酸甲酯、2-氨基乙氧基乙酸乙酯、2-氨基乙氧基乙酸异丙酯、2-氨基乙氧基乙酸正丙酯、2-氨基乙氧基乙酸叔丁酯、2-氨基乙氧基乙酸正丁酯、2-氨基乙氧基乙酸仲丁酯、2-氨基乙氧基乙酸异丁酯；根据本专利技术优选的，步骤(1)中所述对硝基卤苯(Ⅲ)和2-氨基乙氧基乙酸酯(Ⅳ)的摩尔比为1:1～10。根据本专利技术优选的，步骤(1)中所述缩合反应温度为80-150℃。进一步优选的，所述缩合反应温度为90-120℃，最优选所述缩合反应温度为100-110℃；缩合反应时间为1-10小时。进一步优选的，所述缩合反应时间为3-5小时。根据本专利技术优选的，步骤(2)中所述溶剂A和2-(4-硝基苯基)氨基乙氧基乙酸酯(Ⅴ)的质量比为(2.0-15.0)：1。根据本专利技术优选的，步骤(2)中所述加氢催化剂为钯炭或兰尼镍；其中，所述钯炭选自钯含量2-6wt％的钯炭，含水量40-50％；所述兰尼镍选自镍含量40-55wt％的兰尼镍，含水量45-60％。最优选，所述加氢催化剂为钯含量5wt％的钯炭或镍含量50wt％的兰尼镍；含水量均在50％左右。根据本专利技术优选的，步骤(2)中所述加氢催化剂的质量为2-(4-硝基苯基)氨基乙氧基乙酸酯(Ⅴ)的质量的0.5-50％。进一步优选的，所述加氢催化剂钯炭的质量为2-(4-硝基苯基)氨基乙氧基乙酸酯(Ⅴ)的质量的0.5-2％，所述加氢催化剂兰尼镍的质量为2-(4-硝基苯基)氨基乙氧基乙酸酯(Ⅴ)的质量的10-30％。根据本专利技术优选的，步骤(2)中所述氢化还原反应温度为25-100℃，氢气压力为1-5个大气压；进一步优选，所述氢化还原反应温度为45-60℃，氢气压力为2-4个大气压。氢化还原反应3-10小时。最本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种高选择性的4‑(4‑氨基苯基)吗啡啉‑3‑酮(Ⅱ)的合成方法，包括步骤：(1)于碱作用下，对硝基卤苯(Ⅲ)和2‑氨基乙氧基乙酸酯(Ⅳ)经缩合反应，过滤除去盐，回收过量的2‑氨基乙氧基乙酸酯(Ⅳ)，得2‑(4‑硝基苯基)氨基乙氧基乙酸酯(Ⅴ)，直接用于步骤(2)加氢；

【技术特征摘要】
1.一种高选择性的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅱ)的合成方法，包括步骤：(1)于碱作用下，对硝基卤苯(Ⅲ)和2-氨基乙氧基乙酸酯(Ⅳ)经缩合反应，过滤除去盐，回收过量的2-氨基乙氧基乙酸酯(Ⅳ)，得2-(4-硝基苯基)氨基乙氧基乙酸酯(Ⅴ)，直接用于步骤(2)加氢；其中，X为Cl、Br或I；R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基；所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠之一或组合；(2)2-(4-硝基苯基)氨基乙氧基乙酸酯(Ⅴ)于溶剂A和加氢催化剂作用下，经氢化还原，反应完毕，过滤回收加氢催化剂，所得2-(4-氨基苯基)氨基乙氧基乙酸酯(Ⅵ)滤液用于步骤(3)；所述溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或四氢呋喃之一或组合；(3)将所得2-(4-氨基苯基)氨基乙氧基乙酸酯(Ⅵ)滤液滴加至一定温度的溶剂B中，同时回收溶剂A，经分子内脱醇环化生成4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅱ)；所述溶剂B为甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或环丁砜之一或组合。2.如权利要求1所述的高选择性的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅱ)的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述对硝基卤苯(Ⅲ)和2-氨基乙氧基乙酸酯(Ⅳ)的摩尔比为1:1～10。3.如权利要求1所述的高选择性的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅱ)的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述缩合反应温度为80-150℃；优选的，所述缩合反应温度为90-120℃，最优选所述缩合反应温度为100-110℃。4.如权利要求1所述的高选择性的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅱ)的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述溶剂A和2-(4-硝基苯基)氨基乙氧基乙酸酯(Ⅴ)的质量比为(2.0-15.0)：1。5.如权利要求1所述的高选择性的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅱ)的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述加氢催化剂为钯炭或兰尼镍。6.如权利要求1所述的高选择性的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅱ)的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述氢化还原反应温度为25-100℃，氢气压力为1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：戚聿新，刘月盛，鞠立柱，钱余锋，杨嘉民，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37