一种制备3-吗啉酮的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备3‑吗啉酮的方法，包括下述步骤：先将乙醇胺的氨基保护，然后与卤代乙酸烷基酯反应对接，制备得到的对接物再经脱保护，闭环后得到3‑吗啉酮。本发明专利技术方法实际操作简单、设备要求低、收率高、三废低，适合工业化大规模生产。

A method for preparing 3-morpholinone

The invention relates to a method for preparing 3 morpholinone, which comprises the following steps: first protecting the amino group of ethanolamine, then reacting with alkyl haloacetate to dock, then unprotected the prepared docking compound and closed-loop to obtain 3 morpholinone. The method has the advantages of simple operation, low equipment requirement, high yield and low three wastes, and is suitable for large-scale industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种制备3-吗啉酮的方法
本专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种改进的制备3-吗啉酮的方法。
技术介绍
3-吗啉酮是生产多种药物(例如Bayer公司的抗凝血剂利伐沙班，Rivaroxaban)、新型高分子材料(例如聚酯酰胺)和多种精细化学品的重要中间体，它被广泛用于有机合成、高分子材料和制药工业领域。3-吗啉酮的化学结构式如下I所示：制备该化合物的方法有多种，例如US5349045公开了利用金属钠、乙醇胺和氯乙酸乙酯来生产；WO2006063113A和WO2006055951A公开了利用钠氢、乙醇胺和氯乙酸乙酯来生产；US4372974公开了利用金属钠、乙醇胺和氯乙酸来生产；CN101704796A公开了利用乙醇胺和氯乙酰氯生成2-氯乙酰胺基乙醇、再在碱的作用下关环生成3-吗啉酮；CN101735165A公开了利用乙醇胺和氯乙酯乙酯在低温、碱作用下来生产；CN104356086A公开了以脂肪胺为酸中和剂、用乙醇胺和氯乙酰氯进行反应形成氯乙酰-(2-羟基)-胺中间体，再在醇钠或醇钾催化下进行关环反应形成3-吗啉酮；CN105753804A公开了利用乙醇胺与氯乙酸乙酯在醇钠的作用下进行环合反应来生产3-吗啉酮。但是，这些合成路线方法由于反应条件苛刻，对设备要求高、操作困难、安全隐患大，或者由于反应选择性不高等缺陷，导致产物的纯化过程复杂、生产成本高，难以实现工业规模生产。因此，提供一种反应条件温和易控、原料廉价易得、转化率高、产物纯化容易、环境污染小、适合工业化大规模生产3-吗啉酮的方法具有重要的经济意义。
技术实现思路
针对现有技术中存在的各种缺陷，专利技术人另辟蹊径，提供一种操作简单、安全环保、成本低廉的制备3-吗啉酮的改进方法。为实现上述目的，本专利技术设计出如下改进的合成路线：先将乙醇胺的氨基保护，然后与溴乙酸叔丁酯反应对接，制备得到的对接物再经脱保护，闭环后得到3-吗啉酮。具体而言，本专利技术采用以下技术方案。一种制备3-吗啉酮的方法，包括以下步骤：(1)乙醇胺与PG前体在碱性条件下制备PG保护乙醇胺；(2)PG保护乙醇胺与卤代乙酸烷基酯在碱性条件下反应生成式III所示的对接物；(3)对接物脱保护，生成式II所示的脱保护物，即2-(2-氨基乙氧基)乙酸叔丁酯；(4)脱保护物在酸性条件下发生闭环反应，得到式I所示的3-吗啉酮，反应式如下：其中PG是本领域常规使用的氨基保护基，优选自苄氧羰基Cbz、叔丁氧羰基Boc、乙酰基Ac、对甲苯磺酰基、苄基；PG前体是用于产生PG的化合物，相应地优选自氯甲酸苄酯Cbz-Cl、二碳酸二叔丁酯即Boc酸酐、醋酐、对甲苯磺酰氯、苄氯。在一种优选的实施方式中，上述氨基保护基PG是Cbz或者Boc，PG前体相应地是Cbz-Cl或者Boc酸酐。更优选所述PG是Cbz，PG前体是Cbz-Cl。在一种实施方式中，上述步骤(1)中使用的碱选自NaOH、KOH、LiOH、Na2CO3、K2CO3、三乙胺、或者它们两种以上的混合物。优选三乙胺。其中，卤代乙酸烷基酯中，X为溴或氯；R为取代或未取代的烷基、或者苄基，优选C1-C4的取代或未取代的烷基。所述烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基。在一种优选的实施方式中，上述卤代乙酸烷基酯为溴乙酸叔丁酯、氯乙酸乙酯、氯乙酸甲酯、溴乙酸丙酯、或者溴乙酸苄酯。在一种实施方式中，上述步骤(2)中使用的碱选自NaOH、KOH、LiOH、Na2CO3、K2CO3、三乙胺、或者它们两种以上的混合物。优选NaOH。在一种优选的实施方式中，上述步骤(2)中可以加入适量的相转移催化剂比如四丁基溴化铵以便促进反应。该相转移催化剂与PG保护乙醇胺的摩尔比例如是0.1-5:100。在一种实施方式中，上述步骤(3)的脱保护反应可以在酸性条件下通过水解反应来进行，也可以不通过水解反应来进行。优选地，当上述步骤(3)中的脱保护反应通过在酸性条件下水解反应来进行时，所使用的酸选自HCl、HBr、F3CCOOH、CH3COOH、H2SO4、或者它们两种以上的混合物。优选HCl或者F3CCOOH。当上述步骤(3)中的脱保护反应不通过在酸性条件下水解反应来进行时，可采用加氢还原反应，例如使用催化剂钯碳或者雷尼镍，在氢气压力下进行还原反应。在一种实施方式中，上述步骤(3)中得到的式II所示脱保护物允许部分、甚至全部被进一步水解成下式II’所示化合物，即2-(2-氨基乙氧基)乙酸：式II’所示化合物的存在并不影响步骤(4)的进行。换句话说，式II’所示化合物可以单独地、或者与式II所示脱保护物一起呈混合物形式进行步骤(4)的闭环反应。在一种实施方式中，上述步骤(4)中使用的酸选自HCl、HBr、F3CCOOH、CH3COOH、H2SO4、或者它们两种以上的混合物。优选F3CCOOH或者H2SO4。本专利技术的方法看似路线较长，但实际操作简单、设备要求低、产物收率高、三废低，因而更适合工业化大规模生产，因而更加经济和环保。具体实施方式以下通过实施例进一步阐述本专利技术。应理解，这些实施例仅用于举例说明目的，而不是对本专利技术的限制。本领域技术人员根据本专利技术构思对其作出的各种改变或调整，均应落入本专利技术的保护范围内。本文中涉及到多种物质的添加量、含量及浓度，其中所述的百分含量，除特别说明外，皆指质量百分含量。本文的实施例中，如果对于反应温度或操作温度没有做出具体说明，则该温度通常指室温(15-25℃)。在本专利技术中，氨基保护基可以选自Cbz、Boc、乙酰基、对甲苯磺酰基、苄基中的任一种。当氨基保护基选用苄氧羰基Cbz、卤代乙酸烷基酯为溴乙酸叔丁酯时，上述反应式便为：本专利技术中，步骤(1)和(2)中的反应物用量优选为等摩尔比。也可以从原料成本的经济角度考量，根据化学平衡原理进行适当的比例调整，这是本领域技术人员能够理解的。本专利技术中，步骤(1)至(4)中使用的酸和碱的浓度可以通过有限的实验确定，这是本领域技术人员所熟知的常规选择。本专利技术中，步骤(1)至(4)都是在溶剂中进行的。这些溶剂包括有机溶剂或者有机溶剂与水的混合溶剂。有机溶剂选自有机合成中常用的溶剂，能够溶解反应物但不参与化学反应，包括但不限于：二氯甲烷DCM、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMSO，醇类比如甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇；酯类比如乙酸乙酯、乙酸异戊酯、醋酸丁酯，等等，其中步骤(1)和步骤(2)优选二氯甲烷DCM做溶剂，步骤(3)优选甲醇为溶剂，步骤(4)优选甲苯为溶剂。这些有机溶剂的种类和用量可以通过有限的实验确定，这是本领域技术人员所熟知的常规选择。步骤(1)至(4)基本上都是在室温、或者溶剂中回流条件下进行的，反应条件温和，易于控制，并且设备要求低，因而操作简单、安全，但产物收率却高于现有技术。实施例试剂：本专利技术实施例中使用的反应物和酸碱催化剂均为化学纯，可直接使用或根据需要经过简单纯化；有机溶剂等均为分析纯，直接使用。试剂均购自中国医药(集团)上海化学试剂公司。检测仪器：质谱仪(液质联用(LCMS))，型号：Agilent6120B，检测器为DAD。实施例1步骤1：制备Cbz保护乙醇胺向100L反应釜中加入5kg乙醇胺、17kg氯甲酸苄酯、50L二氯甲烷和10kg三乙胺，室温下搅拌反应6h，TLC(甲醇本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备3‑吗啉酮的方法，包括以下步骤：(1)乙醇胺与PG前体在碱性条件下制备PG保护乙醇胺；(2)PG保护乙醇胺与卤代乙酸烷基酯在碱性条件下反应生成式III所示的对接物；(3)对接物脱保护，生成式II所示的脱保护物；(4)脱保护物在酸性条件下发生闭环反应，得到式I所示的3‑吗啉酮，反应式如下：

【技术特征摘要】
1.一种制备3-吗啉酮的方法，包括以下步骤：(1)乙醇胺与PG前体在碱性条件下制备PG保护乙醇胺；(2)PG保护乙醇胺与卤代乙酸烷基酯在碱性条件下反应生成式III所示的对接物；(3)对接物脱保护，生成式II所示的脱保护物；(4)脱保护物在酸性条件下发生闭环反应，得到式I所示的3-吗啉酮，反应式如下：其中PG是氨基保护基，PG前体是用于产生PG的化合物；X为溴或氯；R为取代或未取代的烷基、或者苄基。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述PG选自苄氧羰基Cbz、叔丁氧羰基Boc、乙酰基Ac、对甲苯磺酰基或苄基。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述PG是Cbz或者Boc，PG前体相应地是Cbz-Cl或者Boc酸酐。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中使用的碱选自NaOH、KOH、LiOH、Na2CO3、K2CO3、三乙胺、或者它们两种以上的混合物。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R为C1-C4的取代或未取代的烷基，所述烷基选自甲基、乙基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭春勇，王志，朱建荣，张琴，
申请(专利权)人：浙江京新药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33