用于治疗增殖性障碍的线粒体抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中环A表示基团A‑I或A‑II，A1、A2、A3、A4独立地表示C(R4aa)或N，其中A1、A2、A3和A4中不超过一个表示N；A5表示C(R4b)或N；B1、B2、B3和B4独立地表示C(R3)或N，其中B1、B2、B3和B4中不超过两个表示N；n是1或2；并且R1、R2、R3、R4a和R4aa和R4b是如权利要求书中所定义的；并且提供了使用这些化合物治疗增殖性疾病、特别是癌症的方法。

Mitochondrial inhibitors for the treatment of proliferative disorders

The present invention provides formula I compounds or pharmaceutically acceptable salts, solvents or hydrates, in which ring A denotes group A_I or A_II, A1, A2, A3, A4 independently denotes C (R4aa) or N, of which A1, A2, A3 and A4 denote N, A5 denotes C (R4b) or N, and B1, B2, B3 and B4 independently denote C (R3) or N, in which no more than two denote N in B1, B2, B3 and B4; n is 1; Or 2; and R1, R2, R3, R4a and R4aa and R4b are defined in the claims; and methods for treating proliferative diseases, especially cancer, using these compounds are provided.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗增殖性障碍的线粒体抑制剂本专利技术涉及线粒体抑制剂及其在治疗增殖性障碍，特别是癌症中的用途。线粒体是细胞的动力车间，因为大多数用作化学能来源的三磷酸腺苷(ATP)由线粒体产生(Campbell，NeilA.；BradWilliamson；RobinJ.Heyden.Biology:ExploringLife2006thEdition[生物学：探索生命2006版]，Publisher:PearsonPrenticeHall[出版商：皮尔森普伦蒂斯霍尔]，2006)。此外，线粒体参与其他功能，如细胞信号传导，分化和死亡，以及维持对细胞周期和细胞生长的控制(McBrideHM等人，Curr.Biol.[生物学现况]，第16卷，第14期，R551-60，2006)。根据被称为厌氧糖酵解的现象，不论是否存在氧，癌细胞可以按有利于糖酵解的方式对其代谢进行重编程。这种所谓的“Warburg表型”涉及高葡萄糖摄取和高糖酵解活性(O.Warburg，Science[科学]，第123卷，第3191期，第309-314页，1956)。然而，癌细胞也依赖于线粒体通过氧化磷酸化(OXPHOS)所生产的ATP(MarchettiP.等人，InternationalJournalofCellBiology[细胞生物学国际学刊]，第2015卷，第1-17页，2015和SolainiG.等人，Biochim.Biophys.Acta[生物化学与生物物理学学刊]，第2卷，第314-323页，2010)。由于癌细胞的代谢特征，线粒体代谢现在被认为是抗癌剂的潜在靶点。事实上，人类癌症与线粒体调节异常有关，线粒体调节异常促进癌细胞存活、肿瘤进展和转移以及对当前抗癌药物的抗性(MarchettiP.等人，InternationalJournalofCellBiology[细胞生物学国际学刊]，第2015卷，第1-17页，2015，BolandM.L.等人，FrontieresinOncology[癌症学前沿]，第3卷，第292条，第1-28页，2013和SolainiG.等人，Biochim.Biophys.Acta[生物化学与生物物理学学刊]，第1797卷，第1171-1177页，2010)。癌细胞中的代谢重编程导致即使在胁迫条件下维持能量(ATP)产生，从而通过(例如)线粒体利用替代碳源(如谷氨酰胺和脂肪酸)产生ATP有利于肿瘤生长和生存(SolainiG.等人，Biochim.Biophys.Acta[生物化学与生物物理学学刊]，第1797卷，第1171-1177页，2010)。实际上，由于糖酵解通量与线粒体的分离，线粒体谷氨酸分解被优先用于产生ATP，并且因此有助于癌细胞的存活(DeBerardinisR.J.等人，ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica[美国科学院院刊]，第104卷，第49期，第19345-19350页，2007)，这对于某些肿瘤类型的发展(StroheckerA.M.等人，CancerDiscovery[癌症发现]，第3卷，第11期，第1272-1285页，2013)和锚定非依赖性生长(WeinbergF.等人，ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica[美国科学院院刊]，第107卷，第19期，第8788-8793页，2010)至关重要。此外，线粒体活性也与耐药性的发展有关。例如，已经显示化学治疗药物和靶向药物(例如BRAF抑制剂)诱导癌症代谢转移，从而导致线粒体依赖性(成瘾)，其特征在于例如通过在存活细胞中上调OXPHOS和线粒体生物发生(MarchettiP.等人，InternationalJournalofCellBiology[细胞生物学国际学刊]，第2015卷，第1-17页，2015；和VellingaT.T.等人，ClinicalCancerResearch[临床癌症研究]，第21卷，第12期，第2870-2879页，2015)。在BRAF抑制剂的情况下，不管潜在的抗性机制如何，获得性抗性与OXPHOS表型的维持相关(CorazaoRozasP.等人，Oncotarget[癌症靶标]，第4卷，第11期，第1986-1998页，2013)，这表明可能在治疗水平上被利用的潜在代谢平台。因此，综合起来，积累的数据提供了支持线粒体参与癌症发展的有力证据和强大理论基础，以便开发对抗癌症的线粒体靶向药物。基于人们对将线粒体作为癌症的治疗靶点越来越感兴趣，近年来，一些线粒体靶向研究药物进入临床开发。例如，抗糖尿病药物二甲双胍，其通过抑制线粒体呼吸链的复合物I来抑制OXPHOS(El-Mir等人，J.Biol.Chem.[生物化学杂志]，第275卷，第223-228页，2000，和WheatonW.W.等人，eLife第3卷，2014)，目前正在癌症患者的一些临床试验中进行研究(ChaeY.K.等人，Oncotarget[癌症靶标]，2016年3月19日)。这些试验受到肿瘤模型中临床前数据的刺激(ChaeY.K.等人，Oncotarget[癌症靶标]，2016年3月19日)，并且观察到用二甲双胍治疗的2型糖尿病患者发生各种类型癌症的风险降低(QuinnB.J.，KitagawaH.，MemmottR.M.等人，TrendsEndocrinol.Metab.[内分泌学趋势]，第24卷，第469-80页，2000和ChaeY.K.等人，Oncotarget[癌症靶标]，2016年3月19日)。随后，对该治疗方法的兴趣增加已导致其他复合物1抑制剂类别的研究(WO2014/031928，WO2014/031936，Ziegelbauer等人，CancerMedicine[癌症药学]，第2卷，第5期，第611-624页，2013和WO2010/054763)。因此，靶向线粒体代谢对于开发用于癌症治疗的新型治疗方法是非常有意义的。因此，在第一方面，本专利技术提供了式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，用于治疗选自哺乳动物，特别是人的受治疗者中的增殖性疾病，特别是癌症，其中式I化合物是其中环A表示基团A-I或A-IIA1、A2、A3、A4独立地表示C(R4aa)或N，其中A1、A2、A3、和A4中不超过一个表示N；A5表示C(R4b)或N；B1、B2、B3和B4独立地表示C(R3)或N，其中B1、B2、B3和B4中不超过两个表示N；T表示>N-、>C＝或>CH-；X表示-C(R6a)(R6b)-、-C(R6a)＝、-O-、-S-或-C(O)-，其条件是当T是>N-时，X不是-C(O)-、-O-或-S-；R1在每次出现时独立地表示卤素、氰基、羟基、-N(R5a)(R5b)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或如下C1-C6烷基：其中一个或两个碳原子独立地被-O-或-N(R5a)-替代并且其中该烷基部分任选地被一个或多个卤素取代；R2表示卤素、氰基、羟基、巯基、任选地被一至五个R14取代的C1-C6烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.30 EP 16177193.61.式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物其中环A表示基团A-I或A-IIA1、A2、A3、A4独立地表示C(R4aa)或N，其中A1、A2、A3、和A4中不超过一个表示N；A5表示C(R4b)或N；B1、B2、B3和B4独立地表示C(R3)或N，其中B1、B2、B3和B4中不超过两个表示N；当环A表示基团A-I时，T表示>N-、>C＝或>CH-；当环A表示基团A-II时，T表示>C＝或>CH-；X表示-C(R6a)(R6b)-、-C(R6a)＝、-O-、-S-或-C(O)-，其条件是当T是>N-时，X不是-C(O)-、-O-或-S-；R1在每次出现时独立地表示卤素、氰基、羟基、-N(R5a)(R5b)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或如下C1-C6烷基：其中一个或两个碳原子独立地被-O-或-N(R5a)-替代并且其中该烷基部分任选地被一个或多个卤素取代；R2表示卤素、氰基、羟基、巯基、任选地被一至五个R14取代的C1-C6烷基、任选地被一至五个R14取代的C2-C6烯基、任选地被一至五个R14取代的C2-C6炔基、任选地被一至五个R14取代的C1-C6烷氧基、-N(R9a)(R9b)、-C1-C6亚烷基-N(R9a)(R9b)、-CHO、-C1-C6亚烷基-CHO、-C(O)OR10、-C1-C6亚烷基-C(O)OR10、-C(O)N(R11a)(R11b)、-C1-C6亚烷基-C(O)N(R11a)(R11b)、-N(R12)C(O)R13、-C1-C6亚烷基-N(R12)C(O)R13、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、环-P、-C1-C6亚烷基-环-P、环-Q或-C1-C6亚烷基-环-Q；R3在每次出现时独立地表示氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或-N(R8a)(R8b)；R4a和R4b独立地表示氢、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2或-C1-C4亚烷基-R4c；R4aa在每次出现时独立地表示氢、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-C1-C4亚烷基-R4c或C3-C4环烷基；R4c在每次出现时独立地表示氢、氰基、羟基、氨基、C1-C4烷氧基、-CONH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、环-P或环-Q；R5a和R5b在每次出现时独立地表示氢或C1-C6烷基；R6a和R6b独立地表示氢或C1-C4烷基；R8a和R8b各自在每次出现时独立地表示氢或C1-C4烷基；R9a表示氢、任选地被一至五个R14取代的C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基-环-P、-C1-C6亚烷基-环-Q、环-P或环-Q；R9b、R11a、R11b和R12独立地表示氢或C1-C6烷基；R10和R13在每次出现时独立地表示C1-C6烷基；R14在每次出现时独立地表示卤素、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2或-N(R12)C(O)R13；环-P在每次出现时独立地表示饱和的或部分不饱和的、任选地被1至3个R16取代的3元至8元碳环，或饱和的或部分不饱和的、任选地被1至3个R16取代的3元至8元杂环，该杂环包含碳原子作为环成员以及一个或两个独立地选自N和O的环成员，其中N任选地可以携带R15；环-Q在每次出现时独立地表示任选地被1至3个R17取代的苯基，或任选地被1至3个R17取代的、包含一至四个选自O、S和N的杂原子的5元至6元杂芳基环；R15在每次出现时独立地表示氢或C1-C4烷基；R16和R17在每次出现时独立地表示氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基；n是1或2；并且q是0、1、2、3或4；并且其中该化合物不是以下化合物：4-[(4-氟苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-哌啶甲酰胺；4-(4-氟苯甲酰基)-N-(2-甲基-4-吡啶基)-1-哌啶甲酰胺；并且其中该化合物任选地不是以下化合物：4-(4-氯苯甲酰基)-N-4-吡啶基-1-哌啶甲酰胺。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中环A表示基团A-I。3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R4a表示氢、氨基、C1-C4烷基、其中一个CH2被-NH-或-N(CH3)-替代的C1-C4烷基、-C1-C4亚烷基-氰基、-C1-C4亚烷基-羟基、-C1-C4亚烷基-氨基或-C1-C4亚烷基-环-P，其中环-P是5元至6元杂环。4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R4a表示氢、甲基、乙基、氨基、-CH2CH2CN、-CH2CH2-吗啉基或-CH2CH2OH；并且R4b表示氢。5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R4a表示甲基或乙基。6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中环A表示基团A-II。7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中A2和A3之一表示C(R4aa)，并且另一个表示CH并且A1和A4表示CH。8.根据权利要求6或权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R4aa表示氢、氨基、C1-C4烷基、其中一个CH2被-NH-或-N(CH3)-替代的C1-C4烷基、C3-C4环烷基、-C1-C4亚烷基-氰基、-C1-C4亚烷基-羟基、-C1-C4亚烷基-氨基、-C1-C4亚烷基-甲氧基、-C1-C4亚烷基-C3-C4环烷基或-C1-C4亚烷基-环-P，其中环-P是5元至6元杂环。9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R4aa表示氢、甲基、乙基、氨基、-CH2CH2CN、-CH2CH2-吗啉基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3或环丙基。10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R4aa表示甲基、乙基或环丙基。11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中n是1。12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中n是2。13.根据权利要求1至5以及11至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中T表示>C＝或>CH-。14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中T表示>C＝并且X表示＝CH-。15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中T表示>CH并且X表示-CH2-。16.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中T表示>CH并且X表示-C(O)-。17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中B1、B2、B3和B4独立地表示C(R3a)、C(R3b)或N；B1、B2、B3和B4中不超过一个表示N；B1、B2、B3和B4中不超过两个表示C(R3a)；R3a是R3；并且R3b表示氢。18.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中由B1、B2、B3和B4形成的环由基团B-Ia、基团B-Ib、基团B-IIa或基团BIIIa表示：其中每个R3a独立地是R3。19.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中由B1、B2、B3和B4形成的环由基团B-Ia表示。20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R2表示卤素、氰基、羟基、任选地被一至五个R14取代的C1-C6烷基、任选地被一至五个R14取代的C1-C6烷氧基、-N(R9a)(R9b)或-C1-C6亚烷基-N(R9a)(R9b)。21.根据权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R2表示氟，氯，溴，氰基，羟基，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，其中在烷基中除了连接碳原子以外的一个或两个不相邻的碳原子独立地被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-NH(CH3)、-N(CH3)2或-CN替代的C1-C6烷基，或其中在卤代烷基中除了连接碳原子以外的一个或两个不相邻的碳原子独立地被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-NH(CH3)、-N(CH3)2或-CN替代的C1-C6卤代烷基，或C1-C6烷氧基，其中在烷氧基中除了与氧连接的碳原子以外的一个碳原子被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-CN替代的C1-C6烷氧基，或-N(R9a)(R9b)，或-C1-C6亚烷基-N(R9a)(R9b)，并且其中R9a表示氢，其中在烷基中一个或两个不相邻的碳原子独立地被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-NH(CH3)、-N(CH3)2或-CN替代的C1-C6烷基，或R9a表示-C1-C6-亚烷基-环-P或环-P，其中环-P表示饱和的、包含一个或两个选自O和N(R15)的杂原子的4元至6元杂环，其中该杂环任选地被选自甲基的一至三个取代基取代，R9b表示氢、甲基或乙基，并且R15在每次出现时独立地表示氢或甲基。22.根据权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R2表示氟、氯、溴、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-C1-C4亚烷基-甲氧基、-N(R9b)-C1-C4亚烷基-R18、-N(R9b)-C1-C4亚烷基-环-P或-N(R9b)-环-P，其中环-P表示四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二噁烷基或吗啉基，其中在每种情况下N被R15取代，R9b表示氢、甲基或乙基，R15在每次出现时独立地表示氢或甲基，并且R18表示-OH、-OCH3、-CN、-NH2、-NH(CH3)或-N(CH3)2。23.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R2表示氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基、N(CH3)2、甲氧基、甲氧基甲基、-N(CH3)CH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH2OCH3或-N(CH3)CH2CN。24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中每个R3在每次出现时独立地表示氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、卤代甲基、甲氧基或氨基。25.根据权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中每个R3在每次出现时独立地表示氢或氟。26.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中由B1、B2、B3和B4形成的环由以下基团之一表示：27.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中A1和A4表示CH；A2和A3之一表示C(R4aa)，并且另一个表示CH；A5表示CH或N；B1、B2、B3和B4独立地表示C(R3a)、C(R3b)或N，其中B1、B2、B3和B4中不超过一个表示N，B1、B2、B3和B4中不超过两个表示C(R3a)；T表示>C＝并且X表示-CH＝，或T表示>CH-并且X表示-C(O)-或T表示>CH-并且X表示-CH2-；R1在每次出现时独立地表示卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R2表示卤素、氰基、羟基、任选地被一至五个R14取代的C1-C6烷基、任选地被一至五个R14取代的C1-C6烷氧基、-N(R9a)(R9b)或-C1-C6亚烷基-N(R9a)(R9b)；R3a在每次出现时独立地表示氢、卤素、氰基、甲基、卤代甲基、甲氧基、氨基、-NH(CH3)或-N(CH3)2；R3b表示氢；R4a表示氢、氨基、C1-C4烷基、其中一个CH2被-NH-或-N(CH3)-替代的C1-C4烷基、-C1-C4亚烷基-氰基、-C1-C4亚烷基-羟基、-C1-C4亚烷基-氨基或-C1-C4亚烷基-环-P，优选氢、甲基、乙基、氨基、-CH2CH2CN、-CH2CH2-吗啉基或-CH2CH2OH；R4aa在每次出现时独立地表示氢、氨基、C1-C4烷基、其中一个CH2被-NH-或-N(CH3)-替代的C1-C4烷基、C3-C4环烷基、-C1-C4亚烷基-氰基、-C1-C4亚烷基-羟基、-C1-C4亚烷基-氨基、-C1-C4亚...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·莱恩，F·理查莱特，M·埃尔舍梅里，
申请(专利权)人：巴斯利尔药物国际股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH