用于纯化艾沙康唑鎓硫酸盐的方法技术

本发明专利技术提供了用于纯化艾沙康唑鎓硫酸盐的方法，所述方法包括以下步骤：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于纯化艾沙康唑鎓硫酸盐的方法
[0001]本专利技术提供了用于纯化艾沙康唑鎓硫酸盐(isavuconazonium sulfate)及其差向异构体的方法。
[0002]艾沙康唑鎓硫酸盐是广谱唑类抗真菌剂艾沙康唑(isavuconazole)的前药。它正在商业化以用于治疗曲霉菌病和毛霉菌病，并且可以用作口服配制品和静脉内配制品。艾沙康唑鎓盐在WO 2001/32652中进行了描述，并且在实例7中给出了用于制备艾沙康唑鎓盐酸盐的方法。然而，由于其对湿度的敏感性，艾沙康唑鎓盐(如商业产品艾沙康唑鎓硫酸盐)难以高产率从粗材料中纯化出来。
[0003]已经尝试通过结晶来纯化艾沙康唑鎓硫酸盐。例如，CN 106565699描述了制备艾沙康唑鎓硫酸盐的晶形的方法。该方法涉及步骤1：将艾沙康唑盐酸盐溶解于水中，在低温下用碱将pH调节至中性，添加有机溶剂A进行萃取，干燥并且浓缩，并且然后溶解于有机溶剂B中，在低温下添加浓硫酸和过氧化氢，搅拌并且浓缩；步骤2：将上述浓缩物添加至有机溶剂C中，加热以溶解，搅拌并且冷却以结晶，并且进行吸滤以获得晶体。然而，此方法不适用于商业规模扩大。具体而言，过氧化氢的使用导致产物的显著降解。
[0004]CN 106467534也描述了制备艾沙康唑鎓硫酸盐的晶形的方法。该方法涉及(a)将粗艾沙康唑鎓硫酸盐产物溶解于水、有机溶剂A和有机溶剂B的混合溶液中；(b)向步骤(a)中获得的艾沙康唑鎓硫酸盐溶液中逐滴添加有机溶剂C；以及(c)进行搅拌结晶和分离以获得所述艾沙康唑鎓硫酸盐化合物，其中有机溶剂A指的是R1-O-CH2-CH2OH；有机溶剂B指的是R2-C(＝O)-R3和/或四氢呋喃；并且有机溶剂C指的是R4-C(＝O)O-R5；R1、R2、R3、R4和R5独立地选自C1-3烷基。
[0005]然而，如以下对比实例所示，我们已经发现在粗材料具有较低纯度时，CN 106467534中描述的方法导致产率低。另外，当从高纯度材料开始时，CN 106467534产生高度富集两种差向异构体之一的艾沙康唑鎓硫酸盐产物，然而经批准的商业产品具有的差向异构体摩尔比为1.2:1至1:1.2。
[0006]本文描绘了艾沙康唑鎓的两种差向异构体：
[0007][0008]本专利技术提供了用于纯化艾沙康唑鎓硫酸盐(在本文中称为式I化合物的硫酸盐)的新程序。
[0009]在第一方面，本专利技术提供了用于纯化式I化合物的硫酸盐的方法
[0010][0011]该方法包括以下步骤：
[0012](a)提供包含该式I化合物的硫酸盐和脂族醇的混合物，其中该混合物的pH在约pH 1至约pH 6的范围内；
[0013](b)允许该式I化合物的硫酸盐的第一部分从该混合物中结晶；以及
[0014](c)向该混合物中添加非质子有机溶剂，并且允许该式I化合物的硫酸盐的另外的部分从该混合物中沉淀。
[0015]式I化合物的硫酸盐的差向异构体在本文中通过提及它们的保留时间来定义。差向异构体A是从用苯基氨基甲酸酯化的β-环糊精官能化的手性HPLC柱中洗脱出来的第一差向异构体，其中流动相是pH 6.5的三乙基乙酸铵和乙腈按比例40:60的混合物。
[0016]一般而言，步骤(a)中提供的混合物包含通常相似量的式I化合物的硫酸盐的差向异构体A和差向异构体B的混合物。从步骤(b)和步骤(c)中获得的部分含有不同比例的差向异构体A和差向异构体B。步骤(b)选择性地结晶差向异构体B，而步骤(c)有效沉淀留在溶液中的差向异构体A。因此，在没有步骤(c)的情况下，从步骤(b)中所得的结晶形式将趋向于具有较低的产率，因为一大部分的差向异构体A将仍然在溶液中。另外，因为这个原因，差向异构体的比率通常将不符合商业化所需的比率(即1.2:1至1:1.2的比率)。当包括步骤(c)时，较大比例的差向异构体A沉淀，这可以允许所得的差向异构体A与差向异构体B的比率在商业产品所需的限度之内。
[0017]从步骤(b)中获得的式I化合物的硫酸盐的部分中的差向异构体B与差向异构体A的摩尔比一般而言大于1:1，例如至少1.3:1、例如至少1.5:1、例如至少2:1、例如至少5:1，例如在1.3:1至100:1的范围内、例如在1.5:1至50:1的范围内、例如在2:1至20:1的范围内、例如在5:1至20:1的范围内。
[0018]从步骤(c)中获得的式I化合物的硫酸盐的部分中的差向异构体A与差向异构体B的摩尔比一般而言大于1:1，例如至少1.3:1、例如至少1.5:1、例如至少2:1、例如至少5:1，例如在1.3:1至100:1的范围内、例如在1.5:1至50:1的范围内、例如在2:1至20:1的范围内、例如在5:1至20:1的范围内。
[0019]来自步骤(b)和步骤(c)合起来的式I化合物的硫酸盐的合并部分中的差向异构体A与差向异构体B的摩尔比可以是2:1至1:2，例如约1.2:1至约1:1.2。
[0020]步骤(a)中提供的混合物可以由从式I化合物的硫酸盐的合成中获得的固体粗产物制备，该硫酸盐可以由本领域技术人员按照已知程序合成。在一个实施例中，式I化合物的前体是Boc保护的式I化合物的类似物的硫酸盐(如CN 106916152 A中描绘的化合物6)，其可以例如在20℃至25℃范围内的温度下使用合适的溶剂(例如乙酸乙酯)使用硫酸脱保护，以给出式I化合物的硫酸盐。可以允许此硫酸盐沉淀(例如在水中)，以给出固体粗产物，
其可以任选地洗涤(例如用质子有机溶剂如异丙醇)。
[0021]固体粗产物将含有在式I化合物的硫酸盐的合成期间形成的杂质。可以用于步骤(a)的固体粗产物中式I化合物的硫酸盐的纯度通常是例如(洗涤之前或洗涤之后)至少80％(即式I化合物的硫酸盐的重量量相对于杂质的重量量)，例如在80％至100％的范围内、例如在90％至100％的范围内、例如在90％至99％的范围内、例如在90％至98％的范围内、例如在90％至97％的范围内、例如在90％至96％的范围内、例如在90％至95％的范围内、例如在93％至100％的范围内、例如在93％至98％的范围内。在其他实施例中，可以用于步骤(a)的固体粗产物中式I化合物的硫酸盐的纯度可以不超过98％，例如不超过97％、例如不超过96％、不超过95％。
[0022]步骤(a)的混合物可以通过将式I化合物的硫酸盐的固体粗产物溶解于脂族醇中来提供。脂族部分是非芳香烃部分，其中构成碳原子可以是直链的、支链的或环状的。根据本专利技术的脂族醇含有一个或两个OH基团，前提是当存在两个OH基团时，在脂族部分中存在三至六个碳原子。脂族醇可以是C2-C10烷基-OH或C3-C10环烷基-OH(例如环戊醇、环己醇、环庚醇)或其混合物，特别是C2-C10烷基-OH。在一个实施例中，脂族醇是选自乙醇、丙醇(包括其任何异构体，例如丙-1-醇、异丙醇)、丁醇(包括其任何异构体，例如正丁-1-醇、正丁-2-醇、叔丁-1-醇、叔丁-2-醇)和戊醇(包括其任何异构体)或其混合物的脂族醇。在另一个实施例中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于纯化式I化合物的硫酸盐的方法该方法包括以下步骤：(a)提供包含该式I化合物的硫酸盐和脂族醇的混合物，其中该混合物的pH在约pH 1至约pH 6的范围内；(b)允许该式I化合物的硫酸盐的第一部分从该混合物中结晶；以及(c)向该混合物中添加非质子有机溶剂，并且允许该式I化合物的硫酸盐的另外的部分从该混合物中沉淀。2.根据权利要求1所述的方法，其中，来自步骤(b)和步骤(c)合起来的该式I化合物的硫酸盐的合并部分中的差向异构体的摩尔比在1:2至2:1的范围内。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，该脂族醇是C2-C10烷基-OH或C3-C10环烷基-OH或其混合物。4.根据权利要求3所述的方法，其中，该脂族醇是乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或其混合物。5.根据权利要求4所述的方法，其中，该脂族醇是乙醇。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，该脂族醇与该式I化合物的硫酸盐的v/w比在2:1至6:1的范围内。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，步骤(a)中的该混合物包含该式I化合物的硫酸盐、脂族醇和水。8.根据权利要求7所述的方法，其中，该脂族醇与水的v/v比在5:1至50:1的范围内。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，步骤(a)中的该混合物的pH在约pH 3至约pH 5的范围内。10.根据权利要求9所述的方法，其中，步骤(a)中的该混合物的pH在约pH 3.8至约pH 4.5的范围内。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，步骤(b)包括冷却该混合物，并且其中冷却速率不超过3℃/小时。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中，该非质子有机溶剂是C4-C10烷基、或C4-C10烯基或其混合物。13.根据权利要求12所述的方法，其中，该非质子有机溶剂是己烯、庚烯、己烷或庚烷或其混合物。14.根据权利要求13所述的方法，其中，该非质子有机溶剂是正庚烷。15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中，步骤(c)中所用的非质子有机溶剂的体积为步骤(a)中的该混合物体积的0.05倍至8倍的范围内。16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中，该方法包括(a)提供包含该式I化合物的硫酸盐和乙醇以及任选地水的混合物，其中该混合物的pH在约pH 1至约pH 6的范围内；(b)允许该式I化合物的硫酸盐的第一部分从该混合物中结晶；(c1)向该混合物中添加丙醇和/或丁醇，并且允许该式I化合物的硫酸盐的另外的部分从该混合物中沉淀；以及(c2)向该混合物中添加己烷或庚烷或其混合物，并且允许该式I化合物的硫酸盐的再另外的部分从该混合物中沉淀。17.根据权利要求1所述的方法，该方法包括以下步骤：(a)提供包含该式I化合物的硫酸盐和脂族醇的混合物，其中该脂族醇是C2-C10烷基-OH或C3-C10环烷基-OH或其混合物，其中该脂族醇与该式I化合物的硫酸盐的v/w比在1:1至100的范围内，并且其中该混合物的pH在约pH 3至约pH 5的范围内；(b)允许该式I化...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾伟鹏，M，
申请(专利权)人：巴斯利尔药物国际股份公司，
类型：发明
国别省市：