制备呋咱并苯并咪唑及其晶型的方法技术

本发明专利技术涉及制备呋咱并苯并咪唑及其晶型的方法。本发明专利技术提供了用于制备具有式(I)的化合物和其药学上可接受的盐的方法，该方法包括使具有式(II)的化合物脱保护，其中每个R3独立地表示叔烷基基团，优选地其中每个R3是叔丁基。本发明专利技术还提供了可用于制备具有式(I)的化合物的中间体和用于制备这些中间体的方法。另外，本发明专利技术提供了具有式(I)的化合物的二氯化物盐的多晶型及其在治疗增殖性病症中的用途。物盐的多晶型及其在治疗增殖性病症中的用途。物盐的多晶型及其在治疗增殖性病症中的用途。物盐的多晶型及其在治疗增殖性病症中的用途。

【技术实现步骤摘要】
制备呋咱并苯并咪唑及其晶型的方法
[0001]本申请为2018年4月24日提交的、专利技术名称为“制备呋咱并苯并咪唑及其晶型的方法”的PCT申请PCT/EP2018/060454的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2019年10月18日，申请号为201880025871.5。


[0002]本专利技术涉及可用于制备某些可用于治疗增殖性病症的化合物的方法，以及可用于该方法的中间体。本专利技术还涉及如本文所述的具有式I的化合物的结晶盐、其制备方法、其药物组合物、以及其在治疗增殖性病症和疾病中的用途。

技术介绍

[0003]WO 2011/012577、WO 2012/098207、WO 2012/098203、WO 2012/113802、WO 2012/130887、WO 2015/173341和WO 2017/068182描述了具有以下结构(在此指定为式I)的化合物及其在治疗增殖性病症如癌症中的用途，以及其制备方法。
[0004][0005]该化合物是具有活性部分的前药，该活性部分在下文示为具有式B的化合物。
[0006][0007]WO 2011/012577描述了产生具有式I化合物的方法，其中使用苄氧基氨基甲酸酯基团来保护赖氨酸部分上的氨基基团。现在已经发现使用其他氨基甲酸酯保护基团，特别是使用氨基甲酸叔丁酯(BOC)而不是苄氧基氨基甲酸酯保护基团为商业生产带来出人意料的优点。
[0008]另外，当根据WO 2011/012577中描述的通用程序合成时，作为二氯化物盐的具有式I的化合物被作为无定形固体分离。现已发现具有式I的化合物的二氯化物盐可以以晶型分离，从而为药物加工提供优势。

技术实现思路

[0009]在第一方面，本专利技术提供了制备具有式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法
[0010][0011]该方法包括使具有式II的化合物脱保护
[0012][0013]其中每个R3独立地表示叔烷基基团。
[0014]具有式II的化合物可以通过以下方式来制备：使具有式III的化合物
[0015][0016]其中R1表示离去基团；并且
[0017]其中每个R3独立地表示叔烷基基团；
[0018]与具有式IV的化合物反应
[0019][0020]具有式III的化合物(其中R1表示氯)可以通过以下方式来制备：使具有式V的化合物
[0021][0022]其中R2表示OH；并且
[0023]其中每个R3独立地表示叔烷基基团；
[0024]与具有式VI的化合物反应
[0025][0026]其中R
1a
表示氯。
[0027]在另一个方面，本专利技术提供了用于制备具有式II的化合物的方法，该方法包括使具有式III的化合物与具有式IV的化合物反应。
[0028]在另一个方面，本专利技术提供了用于制备具有式III的化合物(其中R1表示氯)的方法，该方法包括使具有式V的化合物与具有式VI的化合物反应。
[0029]在另一个方面，本专利技术提供了具有式II的化合物。
[0030]在另一个方面，本专利技术提供了具有式III的化合物。
[0031]R1表示离去基团，其可由具有式IV的化合物的苯并咪唑氮原子选择性取代。此类离去基团包括氯；溴；碘；活化的OH基团，例如磺酸酯(如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯)；羰基，例如三氟乙酸酯；其他的反应性酯，例如硝酸酯和高氯酸酯、硝基苯基醚、亚磷酸烷基酯和磷酸烷基酯。优选地，R1是氯、溴或磺酸酯，更优选是溴或氯，最优选是氯。
[0032]每个R3独立地表示叔烷基基团，例如，
‑
C(R4)3，其中每个R4独立地表示C1‑
C8烷基。优选地，每个R4独立地表示甲基、乙基或丙基，更优选是甲基。最优选地，每个R3表示叔丁基。
[0033]在一个实施例中，每个R3表示叔丁基并且R1表示氯、溴或磺酸酯。
[0034]在另一个实施例中，每个R3表示叔丁基并且R1表示氯。
[0035]步骤1：氨基化合物VI用氨基甲酸烷基酯保护的化合物V的酰化
[0036]方案1
[0037][0038]伯胺酰化形成酰胺的合适的反应条件是本领域技术人员熟知的。该反应通常涉及用合适的活化剂“活化”羧酸，参见例如，Montalbetti等人,Tetrahedron[四面体]61(2005),10827
‑
10852。通常从羧酸形成酰胺可以通过酰基卤、酰叠氮、酰基咪唑、酐、或活性酯如芳族酯或磷酸酯进行。该反应可以经由包括以下的两个步骤进行：羧酸的活化，随后与酰胺偶联；或取决于试剂，通过一锅法进行。
[0039]合适的酰基卤包括酰基氯、酰基氟和酰基溴，其中酰基氯通常是优选的。用于形成酰氯的合适试剂包括亚硫酰氯、草酰氯、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、氰尿酰氯、特戊酰氯和氯甲酸异丙酯。用于形成酰基氟的合适试剂包括在吡啶存在下的氰尿酰氟和在胡宁氏碱存在下的N,N
‑
四甲基氟甲脒六氟磷酸盐(TFFH)，并且用于形成酰基溴的合适试剂包括1
‑
溴
‑
N,N
‑
三甲基
‑1‑
丙烯基胺。
[0040]用于形成酐的合适试剂包括二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和1
‑
乙基
‑3‑
(3
’‑
二甲基氨基)碳二亚胺(EDC)。
[0041]用于形成活性酯的合适的试剂包括鏻试剂例如苯并三唑
‑1‑
基
‑
氧基
‑
三
‑
(二甲基氨基)
‑
鏻六氟磷酸盐(BOP)或苯并三唑
‑1‑
基
‑
氧基
‑
三
‑
吡咯烷基
‑
鏻六氟磷酸盐脲盐例如O
‑
(1H
‑
苯并三唑
‑1‑
基)
‑
N,N,N
’
N
’‑
四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、其四氟硼酸盐等效物(TBTU)或吡啶鎓类似物(HATU)，和2,4,6
‑
三丙基
‑
1,3,5,2,4,6
‑
三氧杂三磷杂环己烷
‑
2,4,6
‑
三氧化物
[0042]肼通常用于形成酰叠氮并且羰基二咪唑(CDI)通常用于形成酰基咪唑。
[0043]优选的活化剂是DIC、DCC和
[0044]该反应可以包括助剂例如4
‑
(N,N
‑
二甲基氨基)吡啶(DMAP)或羟基苯并三唑。例如，当使用酐或作为活化剂时，DMAP也可以包含在反应中并且可以改善转化，特别是当使用混合酐时。通常，技术人员能够确定助剂是否本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I化合物的结晶二氯化物盐当使用CuKα辐射测量时，该结晶二氯化物盐具有X
‑
射线粉末衍射图，所述X
‑
射线粉末衍射图包含以下峰：6.0、9.4和9.9度2θ，
±
0.2度2θ。2.根据权利要求1所述的结晶二氯化物盐，当使用CuKα辐射测量时，该结晶二氯化物盐具有X
‑
射线粉末衍射图，所述X
‑
射线粉末衍射图包含以下峰：6.0、9.4、9.9、10.7、17.4、21.4、25.8和28.4度2θ，
±
0.2度2θ。3.根据权利要求1所述的结晶二氯化物盐，当使用CuKα辐射测量时，该结晶二氯化物盐具有X
‑
射线粉末衍射图，所述X
‑
射线粉末衍射图包含以下峰：6.0、9.4、9.9、10.7、11.6、11.9、17.4、21.4、22.4、23.0、24.2、24.6、25.8和28.4度2θ，
±
0.2度2θ。4.根据权利要求1所述的结晶二氯化物盐，其中该正交晶原始晶胞参数是5.根据权利要求1所述的结晶二氯化物盐，该结晶二氯化物盐具有IR谱，所述IR谱包含以下峰：1701、1665、1335、1241、1170、942、924、864、699和628cm
‑1，
±
2cm
‑1，和/或具有参考TMS的
13
C CP MAS(14kHz)NMR谱和/或在[D6]
‑
DMSO中的
13
C NMR谱，这些NMR谱包含下表中的峰：
[a]、[b]、[c]、[d]
具有相同上标的信号可以交换。6.一种用于制备如权利要求1
‑
5中任一项所定义的结晶二氯化物盐的方法，该方法包括以下步骤：从乙腈、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或异丙醇或其混合物，或包含乙腈、甲醇、乙醇、乙酸乙酯和/或异丙醇的溶剂混合物结晶该式I化合物的二氯化物盐。7.一种用于制备如权利要求1
‑
5中任一项所定义的结晶二氯化物盐的方法，该方法包括以下步骤：从乙腈、甲醇或乙醇或其混合物，或包含乙腈、甲醇和/或乙醇的溶剂混合物结晶该式I化合物的二氯化物盐。8.一种药物组合物，其包含与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相组合的、药学上有效量的如权利要求1
‑
5中任一项所定义的式I化合物的结晶二氯化物盐。9.如权利要求1
‑
5中任一项所定义...

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：巴斯利尔药物国际股份公司，
类型：发明
国别省市：