给药方案制造技术

本发明专利技术提供了：药物组合物，其包含特异性结合制瘤素M(OSM)特别是人OSM(hOSM)并且抑制OSM与gp130受体结合的抗原结合蛋白；所述药物组合物的新治疗方案；和施用所述药物组合物治疗炎性或自身免疫性障碍特别是治疗系统性硬化症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】给药方案
本专利技术涉及药物组合物，其包含特异性结合制瘤素M(OSM)并且特别是人OSM(hOSM)的抗原结合蛋白；所述药物组合物的新治疗方案；和施用所述药物组合物治疗炎性或自身免疫性障碍特别是治疗系统性硬化症的方法。
技术介绍
制瘤素M是28kDa的糖蛋白，其属于细胞因子的白细胞介素6(IL-6)家族，该家族包括IL-6、白血病抑制因子(LIF)、睫状神经营养因子(CNTF)、心肌营养素-1(CT-1)和心肌营养素-1样细胞因子(参见KishimotoT等人，(1995)Blood86:1243-1254)，其共享gp130跨膜信号传导受体(参见TagaT和KishimotoT(1997)Annu.Rev.Immunol.15:797-819)。OSM最初由于其抑制黑素瘤细胞系A375生长的能力而被发现(参见MalikN(1989)等人，MolCellBiol9:2847-2853)。随后，发现了更多的作用，并且发现它像IL-6家族的其他成员一样是多功能介质。OSM在多种细胞类型中产生，包括巨噬细胞、活化T细胞(参见ZarlingJM(1986)PNAS(USA)83:9739-9743)、多形核中性粒细胞(参见GrenierA等人，(1999)Blood93:1413-1421)、嗜酸性粒细胞(参见TamuraS等人，(2002)Dev.Dyn.225:327-31)和树突状细胞(参见SudaT等人，(2002)Cytokine17:335-340)。其还在胰脏、肾、睾丸、脾、胃和脑(参见ZnoykoI等人，(2005)AnatRecADiscovMolCellEvolBiol283:182-186)以及骨髓(参见PsenakO等人，(2003)ActaHaematol109:68-75)中表达。其主要生物学作用包括活化内皮(参见BrownTJ等人，(1993)Blood82:33-7)、活化急性期反应(参见BenigniF等人，(1996)Blood87:1851-1854)、诱导细胞增殖或分化、调节炎性介质释放、血细胞生成(参见TanakaM等人，(2003)102:3154-3162)、骨骼重塑(参见deHoogeASK(2002)AmJPathol160:1733-1743)、促进血管生成(参见VasseM等人，(1999)ArteriosclerThrombVascBiol19:1835-1842)和伤口愈合。OSM的受体(OSM受体、OSM受体β、“OSMRβ”)在多种细胞上表达，所述细胞包括上皮细胞、软骨细胞、成纤维细胞(参见LangdonC等人，(2003)JImmunol170:548-555)，以及来自神经元平滑肌、淋巴结、骨骼、心脏、小肠、肺和肾的细胞(参见TamuraS等人，(2002)MechDev115:127-131)。若干证据表明内皮细胞是OSM的主要靶标。这些细胞在OSM刺激后表达10至20倍更高数目的OSM的高和低亲和力受体且呈现深远和长期的表型改变(参见ModurV等人，(1997)JClinInvest100:158-168)。此外，OSM是卡波氏肉瘤细胞的主要自分泌生长因子，卡波氏肉瘤细胞被认为是内皮细胞来源的(参见Murakami-MoriK等人，(1995)JClinInvest96:1319-1327)。与其他IL-6家族细胞因子相同，OSM与跨膜信号传递糖蛋白gp130结合。gp130细胞因子的一个关键特征是形成包含gp130和一种或多种共受体(取决于配体)的寡聚受体复合物(综述于HeinrichPC等人，(2003)BiochemJ.374:1-20)。结果是，取决于形成的受体复合物的组成，这些细胞因子可以在体外和体内介导共有和独特的生物学活性。人OSM(hOSM)与其他IL-6细胞因子的不同之处在于其可以与gp130和两种共受体(LIFR或制瘤素受体(OSMR))中任一种形成复合物。已经解析了hOSM的晶体结构且显示其包含具有两个潜在糖基化位点的四α螺旋束。已经通过hOSM分子上的定点诱变鉴定了两个独立的配体结合位点(参见DellerMC等人，(2000)StructuralFoldDes.8:863-874)。称为位点II(有时称为“位点2”)的第一位点与gp130相互作用，且在OSM分子相对末端处的称为位点III(有时称为“位点3”)的第二位点与LIFR或OSMR相互作用。诱变实验已经显示LIFR和OSMR的结合位点几乎相同，但单一氨基酸突变可以区分两者。越来越多的证据支持下列假设：调节OSM-gp130相互作用可以有益于治疗炎性疾病和障碍，诸如系统性硬化症、类风湿性关节炎、骨关节炎、特发性肺纤维化、疼痛、炎性肺病、心血管疾病和牛皮癣。因此，本专利技术的一个目的是提供治疗例如系统性硬化症、溃疡性结肠炎、炎性肠病或类风湿性关节炎的治疗方法。还需治疗慢性炎性疾病和障碍，诸如骨关节炎、特发性肺纤维化、癌症、哮喘、疼痛、心血管疾病和牛皮癣。特别地，本专利技术的一个目的是提供抗原结合蛋白，其特异性结合OSM(例如hOSM，特别是其位点II)并调节(即抑制或阻断)OSM与gp130之间相互作用，其用于治疗对该相互作用的调节有反应的疾病和障碍。系统性硬化症(SSc)是一种多系统自身免疫性疾病，其中炎症、纤维化和微血管损伤的相互关联过程导致具有高死亡率和发病率的基于器官的并发症的复杂模式。症状包括硬化、疤痕和发疱。还没有被批准用于治疗SSc的药物，且因此，它仍然是一个医疗需求亟待满足的领域[Denton,2013]。
技术实现思路
本专利技术提供了用抗OSM抗体治疗炎性或自身免疫性障碍或疾病(诸如系统性硬化症或类风湿性关节炎)的新给药方案。本专利技术公开了一种药物组合物，其包含能够结合OSM并抑制OSM与gp130受体结合的抗原结合蛋白，并且其中所述药物组合物的有效剂量包含50-300mg所述抗原结合蛋白。本专利技术还包括通过向患有炎性或自身免疫性疾病的人类患者施用所述药物组合物来治疗所述患者的方法。本专利技术进一步提供了施用药物组合物的方法，所述药物组合物包含能够结合OSM的抗原结合蛋白，例如其特异性结合人OSM(hOSM)并且抑制OSM与人的gp130受体的结合。本专利技术提供了包含抗原结合蛋白的药物组合物，所述抗原结合蛋白能够结合OSM，例如其特异性结合人OSM(hOSM)并且抑制OSM与gp130受体的结合，并且其中所述药物组合物的有效剂量包含50-300mg的所述抗原结合蛋白。附图说明图1显示了在不同剂量水平下的平均总OSM的观察值相对于预测值。图2是TMDD模型，用于推导平均(95％CI)靶标接合率(％TE)。图3显示了基于单隔室PK-TE模型，在重复给药期间mAb1的模拟靶标接合曲线。图4和5显示了在血浆和水疱液中如表4所示单次施用更大浓度。图6和7显示了在血浆和水疱液中的靶标接合率。图8显示了剂量相关的血小板数量减少距基线的百分比和平均变化。图9显示了在所述FTIHmab1研究中3mg/kg(SC)剂量产生35％的减少且6mg/kg(SC)剂量产生60％的减少。具体实施方案本专利技术提供了一种药物组合物，其包含能够结合OSM例如特异性结合人OSM(hOSM)、并且抑本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，包含能够结合OSM并抑制OSM与gp130受体结合的抗原结合蛋白，并且其中所述药物组合物的有效剂量包含50‑300mg所述抗原结合蛋白。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.30 GB 1614627.61.一种药物组合物，包含能够结合OSM并抑制OSM与gp130受体结合的抗原结合蛋白，并且其中所述药物组合物的有效剂量包含50-300mg所述抗原结合蛋白。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含100mg或150mg或200mg或300mg的所述抗原结合蛋白。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含100mg或150mg或300mg的所述抗原结合蛋白。4.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述抗原结合蛋白包含SEQ.ID.NO:3的CDRH3、SEQ.ID.NO:2的CDRH2、SEQ.ID.NO:4的CDRL1和SEQ.ID.NO:6的CDRL3，且任选地进一步包含SEQ.ID.NO:1或SEQIDNO:43的CDRH1和SEQ.ID.NO:5或SEQIDNO:44的CDRL2。5.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述抗原结合蛋白包含SEQ.ID.NO:20或SEQ.ID.NO:40的重链可变区和SEQ.ID.NO:28的轻链可变区。6.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述抗原结合蛋白包含根据SEQ.ID.NO:42的重链和根据SEQ.ID.NO:38的轻链。7.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述抗原结合蛋白包含...

【专利技术属性】
技术研发人员：J雷德，G萨迪克，S扎穆纳，C泽克辛，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB