【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化学化合物
本专利技术涉及取代的吡咯烷衍生物,其为ATF4途径的抑制剂。本专利技术还涉及包含该化合物的药物组合物和使用该化合物用于治疗与激活的未折叠蛋白反应途径相关的疾病/损伤的方法,如癌症、癌前综合征、阿尔茨海默病、脊髓损伤、创伤性脑损伤、缺血性中风、中风、糖尿病、帕金森病、亨廷顿疾病、克-雅二氏病(Creutzfeldt-Jakobdisease)和相关的朊病毒病、进行性核上性麻痹、肌萎缩侧索硬化、心肌梗塞、心血管疾病、炎症、纤维化、慢性和急性肝疾病、慢性和急性肺疾病、慢性和急性肾疾病、慢性创伤性脑病(CTE)、神经变性、痴呆、认知缺损、动脉粥样硬化、眼病、心律失常,用于器官移植和用于移植用器官的运输中。
技术介绍
在后生动物中,不同的应激信号在共同效应子的丝氨酸51(翻译起始因子eIF2α)处的单个磷酸化事件处会聚。该步骤由哺乳动物细胞中的四种eIF2α激酶进行:PERK,其响应于内质网(ER)中未折叠蛋白的累积,GCN2响应于氨基酸饥饿和UV光,PKR响应于病毒感染,和HRI响应于亚铁血红素缺乏。这些信号通路的集合被称为“整合应激反应”(ISR),因为它们聚集在同一分子事件上。eIF2α磷酸化导致翻译衰减,其后果使细胞能够应对变化的应激(1)。eIF2(包含三个亚单位α、β和γ)结合GTP和引发剂Met-tRNA以形成三元复合物(eIF2-GTP-Met-tRNAi),后者又与扫描mRNA的5'UTR的40S核糖体亚单位结合,以选择起始AUG密码子。在其α-亚单位磷酸化后,eIF2成为其GTP-交换因子(GEF),eIF2B(2)的竞争性抑制剂。磷 ...
【技术保护点】
1.式III的化合物:
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.08 IN 2016110196961.式III的化合物:其中:A和B独立地为苯基或吡啶基;L2和L3独立地为键、-NH-、-N(CH3)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、取代或未取代的C1-6亚烷基或取代或未取代的C1-6亚杂烷基;L1选自:键、-NH-、-C(R7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、取代或未取代的C1-6亚烷基和取代或未取代的C1-6亚杂烷基;Y1为氢或为C1-4烷基且与L2一起形成杂环烷基,该杂环烷基任选取代有1至5个独立选自以下的取代基:氟、氯、C1-6烷基、被氟取代1至6次的C1-6烷基、C1-4烷氧基、被氟取代1至6次的C1-4烷氧基、氧代和-NH2;Y2为氢或为C1-4烷基且与L3一起形成杂环烷基,该杂环烷基任选取代有1至5个独立选自以下的取代基:氟、氯、C1-6烷基、被氟取代1至6次的C1-6烷基、C1-4烷氧基、被氟取代1至6次的C1-4烷氧基、氧代和-NH2;R1选自:氢、氟、氯、-OH、C1-6烷基、被氟取代1至6次的C1-6烷基、R1与R3和R3连接的氮以及任选1至3个另外的杂原子一起形成杂环烷基,该杂环烷基任选取代有1至5个独立选自以下的取代基:氟、氯、C1-6烷基、被氟取代1至6次的C1-6烷基、C1-4烷氧基、被氟取代1至6次的C1-4烷氧基、氧代和-NH2,且R1与L1一起形成环烷基或杂环烷基,其任选取代有1至5个独立选自以下的取代基:氟、氯、C1-6烷基、被氟取代1至6次的C1-6烷基、C1-4烷氧基、被氟取代1至6次的C1-4烷氧基、氧代和-NH2,或;R3、R5和R6独立地为氢、氟、氯、溴、碘、-OCH3、-OCH2Ph、-C(O)Ph、-CH3、-CF3、-CN、-S(O)CH3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-C(O)CH3、-CH(CH3)2、-CCH、-CH2CCH、-SO3H、-SO2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(O)H、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、取代或未取代的C1-6亚烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;R2和R4独立地为NR8、O、CH2或S;R7选自:=NR8、=O、=CH2和=S;R8选自:氢、C1-6烷基和被氟取代1至6次的C1-6烷基;R9选自:-CH-、-C(CH3)-、R9与R3和R3连接的氮以及任选1至3个另外的杂原子一起形成杂环烷基,该杂环烷基任选取代有1至5个独立选自以下的取代基:氟、氯、C1-6烷基、被氟取代1至6次的C1-6烷基、C1-4烷氧基、被氟取代1至6次的C1-4烷氧基、氧代和-NH2,且R9与L1一起形成C3-7环烷基,其任选取代有1至5个独立选自以下的取代基:氟、氯、C1-3烷基、被氟取代1至3次的C1-3烷基、C1-3烷氧基、被氟取代1至3次的C1-3烷氧基和氧代;R10选自:氢、C1-3烷基、氧代、羟基和C1-3烷氧基;R30选自:氢、C1-3烷基、氧代、羟基和C1-3烷氧基;z2和z4独立地为0或1;且z5和z6独立地为0至4的整数;或其盐,包括其药学上可接受的盐。2.权利要求1所述的化合物,其通过下式(IV)表示:其中:X11和X12独立地为–CH-或–N-;L12和L13独立地为:-NH-、-N(CH3)-、-NH-CH2-、-CH2-C(O)-NH-、-NH-C(O)-CH2-、-CH2-O-、-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-;-O-CH2-,-O-CH2-CH2-或–O-CH2-CH2-CH2-;L11选自:键、-O-、-CH2-、-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-;Y11为氢或为C1-2烷基且与L12一起形成哌啶基、四氢呋喃基或四氢吡喃基;Y12为氢或为C1-2烷基且与L13一起形成四氢呋喃基或四氢吡喃基;R11选自:氢、甲基、氟、-OH、R11与R13一起形成吡咯烷基和R11与L11一起形成环己基;R13,当其不是与R11或R19形成的环的一部分时,其为氢;R19选自:-CH-、-C(CH3)-、R19与R13和R13连接的氮一起形成吡咯烷基和R19与L11一起形成环丙基;R15和R16独立地为氢、-CH3-、-OCH3-、-CF3-、氟或氯;R12和R14为O;R20选自氢、-CH3-和氧代;R40选自氢、-CH3-和氧代;z12和z14独立地为0或1;且z15和z16独立地为0至2的整数;或其盐,包括其药学上可接受的盐。3.权利要求1所述的化合物,其选自:2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(2-(4-氯苯氧基)乙酰基)吡咯烷-3-基)甲基)乙酰胺;2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(2-(4-氯苯氧基)乙基)吡咯烷-3-基)甲基)乙酰胺;2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(2-(4-氯苯氧基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-基)甲基)乙酰胺;2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(2-((4-氯苯基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)甲基)乙酰胺;2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-((1-(2-(4-氯苯氧基)乙酰基)吡咯烷-3-基)甲基)乙酰胺;1,1'-(四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2,5(1H,3H)-二基)二(2-(4-氯苯氧基)乙酮);2-(4-氯苯氧基)-N-(1-(2-(4-氯苯氧基)乙酰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺;N-((1-(6-氯色满-2-羰基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-(4-氯苯氧基)乙酰胺;N-((1-(5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-2-羰基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-(4-氯苯氧基)乙酰胺;2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(2-((5-氯吡啶-3-基)氧基)乙酰基)吡咯烷-3-基)甲基)乙酰胺;2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(2-((6-氯吡啶-3-基)氧基)乙酰基)吡咯烷-3-基)甲基)乙酰胺(对映异构体1);2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(2-((6-氯吡啶-3-基)氧基)乙酰基)吡咯烷-3-基)甲基)乙酰胺(对映异构体2);2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(2-((6-氯吡啶-3-基)氧基)乙基)吡咯烷-3-基)甲基)乙酰胺;2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(3-(4-氯苯氧基)丙酰基)吡咯烷-3-基)甲基)乙酰胺;3-((2-(4-氯苯氧基)乙酰氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸4-氯苯乙基酯;2-(4-氯苯氧基)-N-(2-(1-(2-(4-氯苯氧基)乙酰基)吡咯烷-3-基)乙基)乙酰胺;2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(2-(4-氯苯氧基)乙酰基)-3-甲基吡咯烷-3-基)甲基)乙酰胺;5-氯-N-((1-(2-(4-氯苯氧基)乙酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-甲酰胺;N-((1-(2-(4-氯苯氧基)乙酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-((6-氯吡啶-3-基)氧基)乙酰胺;2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(2-((6-氯吡啶-3-基)氧基)乙酰基)吡咯烷-3-基)甲基)乙酰胺;2-(4-氯苯氧基)-1-(3-(((2-(4-氯苯氧基)乙基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)乙酮;6-氯-N-((1-(2-(4-氯苯氧基)乙酰基)吡咯烷-3-基)甲基)色满-2-甲酰胺;2-(4-氯苯氧基)-N-(2-(2-(4-氯苯氧基)乙酰基)-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基)乙酰胺;N-((1-(6-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-(4-氯苯氧基)乙酰胺;2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(2-((4-氯苯基)氨基)乙酰基)吡咯烷-3-基)甲基)乙酰胺);1,1'-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2,7-二基)二(2-(4-氯苯氧基)乙酮);2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(3-(4-氯苯氧基)丙基)吡咯烷-3-基)甲基)乙酰胺;2-(4-氯苯氧基)-N-((1R,5S,6s)-3-(3-(4-氯苯氧基)丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酰胺;(S)-2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(2-(4-氯苯氧基)乙酰基)吡咯烷-3-基)甲基)乙酰胺;((R)-2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(2-(4-氯苯氧基)乙酰基)吡咯烷-3-基)甲基)乙酰胺;2-(4-氯苯氧基)-N-((1R,5S,6s)-3-(2-(4-氯苯氧基)乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酰胺;2-(4-氯苯氧基)-N-((1S,5R)-3-(2-(4-氯苯氧基)乙酰基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)乙酰胺;2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(2-(4-氯苯氧基)乙酰基)吡咯烷-3-基)氧基)乙酰胺;2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(2-(4-氯苯基)环丙烷-1-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)乙酰胺;2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(3-(4-氯苯氧基)丙酰基)吡咯烷-3-基)氧基)乙酰胺;2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(2-(4-氯苯氧基)乙酰基)-3-氟吡咯烷-3-基)甲基)乙酰胺;2-(4-氯苯氧基)-N-((1R,5S,6s)-3-(2-(4-氯苯基)环丙烷-1-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酰胺;2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(4-(4-氯苯基)丁酰基)吡咯烷-3-基)甲基)乙酰胺;2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(2-(4-氯苯氧基)乙酰基)-5-甲基吡咯烷-3-基)甲基)乙酰胺;2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(2-(4-氯苯基)环丙烷羰基)吡咯烷-3-基)甲基)乙酰胺;2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(2-(4-氯苯氧基)乙基)-5-甲基吡咯烷-3-基)甲基)乙酰胺;2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(2-(4-氯苯氧基)乙基)-3-氟吡咯烷-3-基)甲基)乙酰胺;2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(2-(4-氯苯氧基)乙基)-3-甲基吡咯烷-3-基)甲基)乙酰胺;N-((1-(3-(4-氯苯氧基)丙基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺;N-((1-(3-(4-氯苯氧基)丙基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺;2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-((1-(3-(4-氯苯氧基)丙基)吡咯烷-3-基)甲基)乙酰胺;2-(4-氯-3-甲基苯氧基)-N-((1-(3-(4-氯苯氧基)丙基)吡咯烷-3-基)甲基)乙酰胺;2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-((1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙基)吡咯烷-3-基)甲基)乙酰胺;2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(3-(4-氟苯氧基)丙基)吡咯烷-3-基)甲基)乙酰胺;2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(3-(3-氯苯氧基)丙基)吡咯烷-3-基)甲基)乙酰胺;N-((1R,5S,6s)-3-(3-(4-氯苯氧基)丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)-2-((6-氯吡啶-3-基)氧基)乙酰胺;N-((1R,5S,6s)-3-(3-(4-氯苯氧基)丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)-2-((5-氯吡啶-2-基)氧基)乙酰胺;2-(4-氯苯氧基)-N-((1R,5S,6s)-3-(3-((5-氯吡啶-2-基)氧基)丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酰胺;N-((1-(3-(4-氯-3-甲氧基苯氧基)丙基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-(4-氯苯氧基)乙酰胺;2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-((1-(3-(4-氯苯氧基)丙基)吡咯烷-3-基)甲基)乙酰胺;N-((1-(3-(4-氯苯氧基)丙基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-((5-氯吡啶-2-基)氧基)...
【专利技术属性】
技术研发人员:J阿克斯滕,M张,AW迪安,MP德马蒂诺,HS艾达姆,RR克西里,B卡利塔,R克里斯塔姆,
申请(专利权)人:葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司,
类型:发明
国别省市:英国,GB
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