一种包含左卡尼汀的药用组合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于药物制剂技术领域，涉及一种包含左卡尼汀的药物组合物及其相应的制备方法和医药用途。具体而言，本发明专利技术的药物组合物包含左卡尼汀、凝胶基质、增粘剂和制药用水，是一种温度敏感型原位凝胶制剂。与普通眼用制剂相比，本发明专利技术的温敏原位凝胶制剂具有如下特点：1)具有凝胶剂的亲水性三维网络结构及良好的组织相容性；2)具有与黏膜组织亲和力强、滞留时间长、局部药物浓度高、生物利用度高等优点；3)可避免普通油脂性眼膏剂产生的“糊视现象”，降低对眼部的刺激性；4)制备简单，使用方便，大大增加了患者的顺应性；5)用药剂量可以准确控制，并达到药用活性成分的缓控释效果。

【技术实现步骤摘要】
一种包含左卡尼汀的药用组合物及其制备方法和用途
本专利技术属于药物制剂
，涉及一种包含左卡尼汀的药物组合物及其相应的制备方法和医药用途。
技术介绍
干眼症(DryEyeDisease)，又称角结膜干燥症(KeratoconjunctivitisSicca)，是指由任何原因造成的泪液的质或量异常或者动力学异常，进而导致泪膜稳定性下降，并伴有眼部不适和/或眼表组织病变等特征的多种疾病的总称，其常见症状包括眼睛干涩、容易疲倦、眼痒、异物感、痛灼热感、分泌物粘稠、怕风、畏光、对外界刺激敏感等；较严重者，眼睛会红肿、充血、角质化、角膜上皮破皮且有丝状物粘附，日久则可造成角结膜病变，并影响视力。另外，干眼病患者的泪液渗透压显著升高，其渗透压为(326±22.1)mOsmol/L，正常人泪液渗透压为(302±9.7)mOsmol/L。用316mOsmol/L作为干眼症的诊断指标，其敏感性和特异性优于任何其他的诊断指标。目前，干眼症的治疗方法有泪液替代疗法、泪液维持疗法、泪液刺激疗法、抗炎疗法、手术治疗、物理疗法等(参见JonesL.etal.,TFOSDEWSIIManagementandTherapyReport[J],Ocul.Surf.,2017,15(3):575-628)，其中以人工泪液点眼为主要的治疗方法，但该方法治标不治本，并且生物利用度低；泪液替代疗法(如自体血清来源)有很大的局限性，制备及保存不方便；抗炎药物(如糖皮质激素)长期应用可能会引起眼压升高、白内障；此外，患者对手术治疗的接受程度低，因此选择手术的人群很少。卡尼汀(Carnitine，又称肉毒碱)有左旋(L-)、右旋(D-)和消旋(DL-)三种光学异构体形式，但只有左旋卡尼汀(简称左卡尼汀)具有体内生物活性。左卡尼汀(L-Carnitine，又称左旋肉碱，结构如上所示)，化学名为(R)-3-羟基-4-(三甲基铵基)丁酸内盐，分子式为C7H15NO3，分子量为161.20，是一种白色结晶性粉末，有强引湿性，在水、乙醇中易溶，在丙酮、乙醚、苯中几乎不溶。左卡尼汀的化学结构类似于胆碱，与氨基酸相近但又不同，不用于蛋白质的合成，对脂溶性维生素(如维生素E、A和D)及钙、磷等微量元素的吸收具有协同作用(参见朱宏明等，左卡尼汀的药理及临床应用研究进展[J]，天津药学，2014，26(04)：58-63)。另外，作为一种抗氧化剂，左卡尼汀能够有效清除自由基，降低脂质过氧化，阻断氧自由基导致的细胞凋亡，在维持膜的稳定中具有保护作用(参见马婧等，左卡尼汀在生殖医学中的应用研究进展[J]，疑难病杂志，2017，16(11)：1175-1178/1184)。目前，左卡尼汀在临床上主要用于心血管疾病、肾脏疾病、糖尿病并发症、肝脏疾病、中枢神经系统退行性疾病及男科疾病等疾病的治疗。此外，左卡尼汀还具有抗凋亡、抗氧化特性，用于治疗眼部病变，角膜组织修复及眼科手术等，其抗凋亡特性可以改善角质细胞、上皮细胞和内皮细胞的细胞迁移、增殖和粘附，有利于角膜的修复(参见PelusoG.etal.,Carnitine:anosmolytethatplaysametabolicrole[J],JournalofCellularBiochemistry,2000,80(1):1-10)。针对初发型干眼症或干眼症早期阶段来说，高渗是最典型的病程和病因，而左卡尼汀的渗透压调节作用可以有效改善干眼症的高渗症状。作为一种细胞相容性物质，左卡尼汀在极端渗透压下通过平衡渗透压来保护细胞，而不影响细胞新陈代谢，其渗透保护效应取决于药物摄取的量及其保留时间，因此国际干眼治疗指南推荐将其作为一种渗透保护剂来使用。然而，国内关于左卡尼汀治疗干眼症方面的报道很少，霍剑制备了左卡尼汀滴眼液，采用光镜观察了角膜上皮形态、角膜上皮厚度测量、光镜观察结膜上皮形态、杯状细胞计数、扫描电子显微镜观察角膜上皮等组织病理学方法，进一步证实了左卡尼汀对高渗盐水滴眼诱导的小鼠干眼模型眼表具有保护作用(参见霍剑，左卡尼汀对高渗盐水诱导的小鼠干眼模型眼表保护作用的初步研究[D]，第三军医大学，2012)。传统的眼用制剂(如滴眼液、软膏剂等)在使用时存在一些弊端。由于眼球表面容积很有限，且泪液由鼻泪管排掉的速度又很快，导致药物在眼部的滞留时间短，药物流失量大，生物黏附性较差，生物利用度低。此外，因药物流失而需频繁给药又会造成药物不良反应风险增加。某些滴眼液含有防腐剂，虽说微量防腐剂对眼睛损伤并不大，但长期过度接触防腐剂可能会对眼睛产生伤害，导致正常泪膜受到破坏，角膜上皮细胞出现损伤，易继发其他眼部疾病。虽然眼膏剂在结膜囊内的保留时间比滴眼剂长，但其缺点是有油腻感、视力模糊及眼睑起壳，因此一般只能夜间用药。眼内插入剂的患者耐受性差。虽然眼用普通凝胶剂可以减少药物在眼部的流失，提高生物利用度，延长在角膜上的滞留时间，达到缓释作用，但以凝胶形式给药时，剂量不准确(定量困难)，给药前粘度较大，存在给药困难、患者耐受性差等问题，缺乏良好的铺展性，限制了其在眼部的应用。因此，为左卡尼汀寻找新型眼用制剂形式并开发成药显得尤为必要。
技术实现思路
专利技术要解决的问题针对现有的用于预防和/或治疗干眼症的局部施用(眼用)药物制剂存在的眼部滞留时间短、流失量大、生物利用度低、患者耐受性差等问题，本专利技术提供了一种包含左卡尼汀的药物组合物及其相应的制备方法和医药用途。用于解决问题的方案一方面，本专利技术提供了一种包含左卡尼汀的药物组合物，其包含左卡尼汀、凝胶基质、增粘剂和制药用水。优选地，所述包含左卡尼汀的药物组合物为包含左卡尼汀的温敏原位凝胶。进一步地，在所述药物组合物中，所述凝胶基质选自泊洛沙姆、多糖或其衍生物、聚(甲基)丙烯酸或其衍生物、聚乙二醇或其衍生物、聚乳酸或其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮或其衍生物、聚乙烯醇或其衍生物中的任意一种或其任意比例的混合物，优选泊洛沙姆，更优选泊洛沙姆407(P407)、泊洛沙姆188(P188)中的任意一种或其任意比例的混合物。进一步地，在所述药物组合物中，所述增粘剂选自羧甲基纤维素(CMC)或其盐、透明质酸(HA)或其盐、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基瓜尔胶(HP-guar)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)、聚乙二醇(PEG)、葡聚糖(DEX)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、卡波姆(Carbomer)中的任意一种或其任意比例的混合物，优选羧甲基纤维素或其盐、透明质酸或其盐中的任意一种或其任意比例的混合物，更优选羧甲基纤维素钠、透明质酸钠中的任意一种或其任意比例的混合物。进一步地，在所述药物组合物中，所述制药用水选自纯化水、注射用水、灭菌注射用水中的任意一种或其任意比例的混合物。可选地，除了左卡尼汀、凝胶基质、增粘剂和制药用水以外，所述药物组合物还包含渗透压调节剂、pH调节剂、抗氧化剂、渗透调节剂、电解质、防腐剂、环糊精中的任意一种或其任意比例的混合物。进一步地，在所述药物组合物中，所述渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、葡萄糖、甘露醇、硼酸、硼砂中的任意一种或其任意比例的混合物。进一步地，在所述药物组合物中，所述pH调节剂选自柠檬酸和/或其盐(例如柠檬酸-柠檬本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包含左卡尼汀的药物组合物，其包含左卡尼汀、凝胶基质、增粘剂和制药用水。

【技术特征摘要】
1.一种包含左卡尼汀的药物组合物，其包含左卡尼汀、凝胶基质、增粘剂和制药用水。2.根据权利要求1所述的包含左卡尼汀的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为包含左卡尼汀的温敏原位凝胶。3.根据权利要求1或2所述的包含左卡尼汀的药物组合物，其特征在于：所述凝胶基质选自泊洛沙姆、多糖或其衍生物、聚(甲基)丙烯酸或其衍生物、聚乙二醇或其衍生物、聚乳酸或其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮或其衍生物、聚乙烯醇或其衍生物中的任意一种或其任意比例的混合物；所述增粘剂选自羧甲基纤维素或其盐、透明质酸或其盐、羟丙基甲基纤维素、羟丙基瓜尔胶、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙二醇、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、卡波姆中的任意一种或其任意比例的混合物；所述制药用水选自纯化水、注射用水、灭菌注射用水中的任意一种或其任意比例的混合物。4.根据权利要求1或2所述的包含左卡尼汀的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物还包含渗透压调节剂、pH调节剂、抗氧化剂、渗透调节剂、电解质、防腐剂、环糊精中的任意一种或其任意比例的混合物。5.根据权利要求1或2所述的包含左卡尼汀的药物组合物，其特征在于：每100mL所述药物组合物包含下列组分：左卡尼汀：1g；凝胶基质：0～45g，但不为0；增粘剂：0～1.3g，但不为0；余量为制药用水。6.根据权利要求5所述的包含左卡尼汀的药物组合物，其特征在于：所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：曲昌海，倪健，黄平情，尹兴斌，董晓旭，赛那，吴慧敏，
申请(专利权)人：北京中医药大学，
类型：发明
国别省市：北京,11