一种含埃克替尼的皮肤外用药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种抑制酪氨酸激酶的外用制剂及其制备方法，特别是一种抑制酪氨酸激酶的外用药物组合物及其制备方法。本发明专利技术提供的外用制剂活性成分为埃克替尼或其药学上可接受的盐。该制剂适用于局部用药，具有对皮肤刺激小，无瘙痒症、灼烧感、刺痛感、皮肤干燥、红斑和皮疹等不良反应，长期使用不会产生皮肤萎缩、色素沉着或减退等类激素样副作用，停药后无相关皮肤病症状。该制备方法具有简单、易操作控制，易于工业化等优点。

【技术实现步骤摘要】
一种含埃克替尼的皮肤外用药物组合物及其应用本申请是申请日为2014年10月11日、申请号为201480001225.7、专利技术名称为“一种含埃克替尼的皮肤外用药物组合物及其应用”的申请的分案申请。
本专利技术涉及一种含埃克替尼或其药学上可接受的盐的皮肤外用药物组合物及其应用。
技术介绍
皮肤病是有关皮肤的疾病，是严重影响人民健康的常见病、多发病之一，如麻风、疥疮、真菌病、银屑病、皮肤细菌感染等。皮肤病是皮肤(包括毛发和甲)受到内外因素的影响后，其形态、结构和功能均发生变化，产生病理过程，并相应的产生各种临床先后表现。皮肤病的发病率很高，多数较轻，常不影响健康(但少数较重甚至可以危及生命)，但严重影响患者外观相貌，给患者带来了沉重的心理负担，进而影响患者的日常工作与生活。其中，银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病，其发病率在西方约为2％，亚洲大概0.3％，但近年来增长迅速。银屑病典型的皮肤表现是边界清楚的具有银白色鳞屑的红色斑块，严重影响患者外观相貌。因此，虽然银屑病不会危及生命，但是给患者精神带来了沉重的心理负担，进而影响患者的日常工作与生活。不当的治疗亦可使病情加重，同时增加了患者的精神与经济负担。红皮病型和脓疱型银屑病可引起全身的代谢紊乱，出现心血管和肺等多脏器的并发症以及感染等，威胁生命。红皮病型和脓疱型银屑病的发生和加重，除一部分病因不明者外，相当部分是治疗不当所致。早期研究认为，银屑病的病理机制主要为表皮增生分化的异常和免疫系统的激活。2008年中国银屑病治疗指南将他扎罗汀(维A酸类)、中效与强效的糖皮质激素、卡泊三醇(VitD3衍生物)作为局部治疗的推荐药物。然而皮质类固醇激素长期使用可引起皮肤萎缩、毛细血管扩张、毛囊炎、色素沉着或减退等副反应。大面积长期应用强效糖皮质激素制剂可引起全身反应，停药后甚至诱发脓疱型或红皮病型银屑病。维A酸类存在皮肤黏膜刺激症状，尤其过敏体质患者容易发生。卡泊三醇较常见的副作用为瘙痒症、皮肤刺激、灼烧感、刺痛感、皮肤干燥、红斑和皮疹，并对钙代谢有一定的影响。因此，效果显著且副作用小的，可供患者选择的产品非常有限。有新的研究发现，在正常人表皮各层中，EGFR(表皮生长因子受体)的表达不一致，分裂活跃的基底层及靠近基底层的部分棘细胞层中存在大量的EGFR；而在寻常性银屑病中，各层均呈现阳性表达，在棘细胞层以上的各层中，其表达可比正常人高8倍以上。EGFR在寻常型银屑病皮损中过度表达，提示其与银屑病的表皮细胞过度增殖、分化异常有关。纠正其异常表达可为银屑病治疗开辟新途径，提供新药物。酪氨酸激酶受体是参与信号转化的跨膜蛋白，它们将拥有控制诸如生长、变异、血管生成和抑制凋亡等重要功能的生长因子信号，从细胞表面传导到细胞内。其中一类这样的酪氨酸激酶受体是表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶。现在市场上还没有成熟的银屑病治疗药物采用酪氨酸激酶抑制剂。
技术实现思路
专利技术要解决的问题针对现有技术中存在的空白，本专利技术提供了一种抑制酪氨酸激酶的外用药物组合物及其制备方法。用于解决问题的方案本专利技术首先提供了一种皮肤外用药物组合物，包括抑制酪氨酸激酶的活性成分和外用制剂的辅料，所述活性成分为埃克替尼或其药学上可接受的盐，所述辅料包括分散介质、乳化剂和/或其他药学上可接受的外用制剂的辅料中的一种或几种。本专利技术还提供了上述技术方案的优选技术方案：作为优选，所述活性成分为埃克替尼游离碱、埃克替尼盐酸盐、埃克替尼马来酸盐或埃克替尼磷酸盐。作为优选，所述活性成分的含量为0.1-11质量％，更优选为0.3-5质量％，进一步优选为0.9-4.3质量％，特别优选为1-1.5质量％。作为优选，所述分散介质分为水溶性基质和/或油性基质。作为优选，所述水溶性基质包括水、甘油、明胶、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、DMSO和/或纤维素衍生物。作为优选，所述水溶性基质的含量为40-100质量％，更优选为65-85质量％。作为优选，所述油性基质包括烃类基质、油脂类基质、类脂类基质和/或有机硅氧化物的聚合物。作为优选，所述烃类基质包括十六醇、十八醇和/或液状石蜡；所述油脂类基质包括大豆油、蓖麻油、单、双硬脂酸甘油酯和/或凡士林；所述类脂类基质包括羊毛脂和/或蜂蜡；所述有机硅氧化物的聚合物为二甲基硅氧烷的聚合物。作为优选，所述油性基质的含量为0-25质量％，更优选为9-11质量％。作为优选，所述乳化剂为阴离子型乳化剂和/或非离子型乳化剂，更优选为非离子型乳化剂。作为优选，所述阴离子型乳化剂为一价皂类和/或脂肪醇硫酸酯类；所述非离子型乳化剂为高级脂肪酸多元醇酯、聚乙二醇脂肪酸酯和/或聚氧乙烯醚衍生物。作为优选，所述一价皂类为硬脂酸钠；所述脂肪醇硫酸酯类为十二烷基硫酸钠和/或十六烷基硫酸钠；所述高级脂肪酸多元醇酯为十六醇、十八醇、硬脂酸单甘脂、泊洛沙姆、聚山梨酯-80、聚山梨酯-60和/或聚山梨酯-85；所述聚氧乙烯醚衍生物为平平加O；所述聚乙二醇脂肪酸酯为聚乙二醇-7-硬脂酸酯和/或油酸聚乙二醇甘油酯。作为优选，所述乳化剂的含量为0-23质量％，更优选为10-15质量％。作为优选，所述其他药学上可接受的外用制剂的辅料为助悬剂。作为优选，所述助悬剂为高分子助悬剂。作为优选，所述高分子助悬剂为卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30)、葡聚糖、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素，HPMC)和/或甲基纤维素。作为优选，所述助悬剂的含量为0-8.5质量％，更优选为0-0.1质量％。作为优选，所述其他药学上可接受的外用制剂的辅料为pH调节剂。作为优选，所述pH调节剂为碱、酸和/或缓冲溶液。作为优选，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和/或氢氧化铵；所述缓冲溶液选自由弱碱和弱酸组成的缓冲对。作为优选，所述弱酸选自柠檬酸(枸橼酸)、邻苯二甲酸氢钾和/或醋酸；所述弱碱选自三乙醇胺、二乙醇胺、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、柠檬酸钠和/或醋酸钠。作为优选，所述PH调节剂的含量为0-12.8质量％，更优选为0.2-1.5质量％。作为优选，所述其他药学上可接受的外用制剂的辅料为防腐剂。作为优选，所述防腐剂选自对羟基苯甲酸脂类和/或山梨酸及其盐类。作为优选，所述防腐剂选自尼泊金乙酯(羟苯乙酯)、羟苯甲酯、羟苯丙酯、山梨酸、山梨酸钾、氯甲酚和/或三氯叔丁醇。作为优选，所述防腐剂的含量为0-0.3质量％。作为优选，所述其他药学上可接受的外用制剂的辅料为透皮吸收促进剂。作为优选，所述透皮吸收促进剂选自TranscutolP和/或Labrasol。作为优选，所述透皮吸收促进剂的含量为0-45质量％，更优选为15-30质量％。本专利技术还提供了上述外用药物组合物用于制备软膏剂的用途。作为优选，所述软膏剂为乳膏。本专利技术还提供了上述外用药物组合物用于制备凝胶剂的用途。作为优选，所述凝胶剂为透明凝胶剂。本专利技术还提供了上述外用药物组合物用于制备治疗非恶性过度性增生病症或肿瘤及其并发症的药物的应用。本专利技术还提供了上述技术方案的优选技术方案：作为优选，所述非恶性过度性增生病症是良性皮肤增生。作为优选，所述非恶性过度性增生病症为皮肤病。作为优选，所述皮肤病包括银屑病、硬皮病和/或糖尿病所致的皮肤病。作为优选，所述皮肤病为银屑病。作为优选，所述肿瘤及其并发症为皮本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种皮肤外用药物组合物，包括抑制酪氨酸激酶的活性成分和外用制剂的辅料，其特征在于，所述活性成分为埃克替尼或其药学上可接受的盐，所述辅料包括分散介质、乳化剂和/或其他药学上可接受的外用制剂的辅料中的一种或几种；其中，所述活性成分的含量为0.9‑4.3质量％；所述分散介质分为水溶性基质和/或油性基质，所述水溶性基质的含量为40‑100质量％，所述油性基质的含量为0‑25质量％；所述乳化剂的含量为0‑23质量％；所述其他药学上可接受的外用制剂的辅料选自助悬剂、pH调节剂、防腐剂、透皮吸收促进剂中的一种以上；所述助悬剂的含量为0‑8.5质量％；所述pH调节剂的含量为0‑12.8质量％，所述防腐剂的含量为0‑0.3质量％，所述透皮吸收促进剂的含量为0‑45质量％。

【技术特征摘要】
2013.10.11 CN PCT/CN2013/0850421.一种皮肤外用药物组合物，包括抑制酪氨酸激酶的活性成分和外用制剂的辅料，其特征在于，所述活性成分为埃克替尼或其药学上可接受的盐，所述辅料包括分散介质、乳化剂和/或其他药学上可接受的外用制剂的辅料中的一种或几种；其中，所述活性成分的含量为0.9-4.3质量％；所述分散介质分为水溶性基质和/或油性基质，所述水溶性基质的含量为40-100质量％，所述油性基质的含量为0-25质量％；所述乳化剂的含量为0-23质量％；所述其他药学上可接受的外用制剂的辅料选自助悬剂、pH调节剂、防腐剂、透皮吸收促进剂中的一种以上；所述助悬剂的含量为0-8.5质量％；所述pH调节剂的含量为0-12.8质量％，所述防腐剂的含量为0-0.3质量％，所述透皮吸收促进剂的含量为0-45质量％。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述活性成分为埃克替尼游离碱、埃克替尼盐酸盐、埃克替尼马来酸盐或埃克替尼磷酸盐。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述分散介质分为水溶性基质和油性基质。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述水溶性基质包括水、甘油、明胶、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、DMSO和/或纤维素衍生物。5.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述水溶性基质的含量为65-85质量％。6.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述油性基质包括烃类基质、油脂类基质、类脂类基质和/或有机硅氧化物的聚合物。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述烃类基质包括十六醇、十八醇和/或液状石蜡；所述油脂类基质包括大豆油、蓖麻油、单、双硬脂酸甘油酯和/或凡士林；所述类脂类基质包括羊毛脂和/或蜂蜡；所述有机硅氧化物的聚合物为二甲基硅氧烷的聚合物。8.根据权利要求1-7任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述油性基质的含量为9-11质量％。9.根据权利要求1-8任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述乳化剂为阴离子型乳化剂和/或非离子型乳化剂。10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述阴离子型乳化剂为一价皂类和/或脂肪醇硫酸酯类；所述非离子型乳化剂为高级脂肪酸多元醇酯、聚乙二醇脂肪酸酯和/或聚氧乙烯醚衍生物。11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述一价皂类为硬脂酸钠；所述脂肪醇硫酸酯类为十二烷基硫酸钠和/或十六烷基硫酸钠；所述高级脂肪酸多元醇酯为十六醇、十八醇、硬脂酸单甘脂、泊洛沙姆、聚山梨酯-80、聚山梨酯-60和/或聚山梨酯-85；所述聚氧乙烯醚衍生物为平平加O；所述聚乙二醇脂肪酸酯为聚乙二醇-7-硬脂酸酯和/或油酸聚乙二醇甘油酯。12.根据权利要求1-11任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述乳化剂的含量为10-15质量％。13.根据权利要求1-12任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述助悬剂为...

【专利技术属性】
技术研发人员：王印祥，袁树军，王燕萍，胡邵京，胡云雁，
申请(专利权)人：贝达药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33