一种含取代联苯的查尔酮及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种含取代联苯的查尔酮，该查尔酮的化学结构如下式(I)所示，式(I)中，R

A Chalcone Containing Substituted Biphenyls and Its Application

The invention relates to a chalcone containing substituted biphenyls. The chemical structure of the chalcone is shown in formula (I), in formula (I), R.

【技术实现步骤摘要】
一种含取代联苯的查尔酮及其应用
本专利技术涉及有机化合物，具体涉及查尔酮化合物，该化合物能够抑制程序性细胞死亡受体1/程序性细胞死亡配体1(PD1/PD-L1)的相互结合，可用于治疗肿瘤。
技术介绍
肿瘤免疫疗法被越来越多的运用在癌症治疗领域。目前，肿瘤免疫治疗主要运用的药物是大分子生物抗体。其中PD-1/PD-L1的抑制剂(也被称为免疫检查点抑制剂)对多种肿瘤有效。因此，近年来，PD1/PD-L1成为抗肿瘤药物设计中最吸引人的一个靶标，同时也已被列为最具前景的肿瘤治疗靶点之一，因而备受关注。PD-1在凋亡T杂交瘤细胞中被发现，由于与细胞凋亡相关，故被命名为程序性细胞死亡受体1。PD-1是一种重要的免疫抑制分子，在抑制肿瘤、病毒感染等疾病相关的抗原特异性T细胞应答中起着关键作用。体内肿瘤微环境诱导浸润的T细胞过度表达PD1，与此同时，肿瘤细胞过度表达配体PD-L1和PD-L2。PD-1与PD-L1的结合导致肿瘤患者T细胞效应功能下调，从而抑制抗肿瘤免疫应答，导致了T细胞的衰竭。PD-1/PD-L1抑制剂可以阻断PD-1和PD-L1的结合，干扰负调控信号，恢复T细胞的活性，从而增强免疫应答。PD-1/PD-L1的抑制剂(也被称为免疫检查点抑制剂)对多种肿瘤有效。到目前为止，FDA已经批准了6种免疫检查点抑制剂，它们都是单克隆抗体，包括Ipilimumab(BMS研发，anti-CTLA-4)，Nivolumab(BMS研发，anti-PD-1)，Pembrolizumab(Merck研发，anti-PD-1)、Atezolizumab(anti-PD-L1，罗氏研发)，Duvalumab(抗PD-L1，阿斯利康研发)，Avelumab(抗PD-L1，辉瑞和默克共同研发)。抗体介导的免疫检查点阻滞剂(ICB)在多种肿瘤类型如晚期转移性非小细胞肺癌、尿路上皮癌和头颈部鳞状细胞癌的临床试验中显示出很好的疗效。这些治疗方案已被采用作为相关癌症治疗的标准。然而，目前的PD-1/PD-L1单克隆抗体只对一小部分病例和肿瘤类型产生疗效。PD-1/PD-L1抗体药物就其药效动力学而言具有靶点专属特异性和高效性等方面的优点。然而就其药代动力学而言，抗体药物的缺点也非常明显，首先，对相关组织和肿瘤细胞穿透性差，代谢半衰期长，口服生物利用度低等，其次，抗体药物具有免疫原性，因此会引起严重的不良反应，而且，抗体药物制造和分离纯化过程很复杂，导致其生产成本非常高昂。与大分子抗体药物相反，小分子化合物在药效动力学方面具有很多优势，例如，小分子化合物具有较好的口服生物利用度，对相关组织和肿瘤细胞渗透率高，半衰期合理等，而且小分子化合物具有毒性低，较高的选择性和有效性等优点，因此，小分子肿瘤免疫类药物有望克服大分子抗体药物存在的缺点。在肿瘤免疫治疗领域，小分子化合物既可以完善现有的抗体药物存在的不足，也可以与抗体药物共同使用发挥协同作用。随着科研人员在小分子肿瘤免疫药物研究中作出的巨大努力，一些高效的小分子化合物陆续被报道，其中有些小分子化合物已经进入临床研究。然而，迄今为止，没有一款小分子肿瘤免疫药物被FDA批准用于癌症相关治疗。因此，以小分子为基础的肿瘤免疫疗法仍然是肿瘤免疫治疗最值得的关注的科学领域之一。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种含取代联苯的查尔酮，该化合物能够抑制程序性细胞死亡受体1/程序性细胞死亡配体1(PD1/PD-L1)的相互结合，可用于制备PD1/PD-L1抑制剂。本专利技术解决上述技术问题的方案如下：一种含取代联苯的查尔酮，该查尔酮的化学结构如下式(I)所示，式(I)中，R1是甲氧基、N-乙酰基乙二胺基、哌嗪基、乙酰哌嗪基、乙基哌嗪基、异丙基哌嗪基、环丙基哌嗪基、1-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪基、环丙基甲基哌嗪基或1-(3-硝基苯基)哌嗪基，R2是氢、氟或者甲基，R3为氢或者1，4-二氧六环基。本专利技术所述的查尔酮优选为下述化合物之一：R1是甲氧基，R2是甲基，R3为氢，所述查尔酮的化学结构为R1是乙酰哌嗪基，R2是甲基，R3为1，4-二氧六环基，所述查尔酮的化学结构为R1是乙酰哌嗪基，R2是氟，R3为氢，所述查尔酮的化学结构为R1是N-乙酰基乙二胺基，R2是甲基，R3为氢，所述查尔酮的化学结构为R1是1-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪基，R2是甲基，R3为氢，所述查尔酮的化学结构为R1是异丙基哌嗪基，R2是甲基，R3为氢，所述查尔酮的化学结构为R1是环丙基甲基哌嗪基，R2是甲基，R3为氢，所述查尔酮的化学结构为R1是乙基哌嗪基，R2是甲基，R3为氢，所述查尔酮的化学结构为R1是N-乙酰基乙二胺基，R2是甲基，R3为氢，所述查尔酮的化学结构为R1是哌嗪基，R2是甲基，R3为氢，所述查尔酮的化学结构为R1是乙酰哌嗪基，R2是甲基，R3为氢，所述查尔酮的化学结构为R1是1-(3-硝基苯基)哌嗪基，R2是甲基，R3为1，4-二氧六环基，所述查尔酮的化学结构为R1是环丙基哌嗪基，R2是甲基，R3为氢，所述查尔酮的化学结构为上述取代联苯的查尔酮的制备方法包括以下步骤：本专利技术的含取代联苯的查尔酮的制备方法，该方法包括以下步骤：首先将邻羟基苯乙酮和多聚甲醛，盐酸进行氯甲基化反应生成化合物II；然后将化合物II进行亲核取代反应生成化合物III；最后将化合物III和化合物IV反应生成化合物V。上述方法的反应式如下所示：上述反应式中，R1是甲氧基、N-乙酰基乙二胺基、哌嗪基、乙酰哌嗪基、乙基哌嗪基、异丙基哌嗪基、环丙基哌嗪基、1-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪基、环丙基甲基哌嗪基、1-(3-硝基苯基)哌嗪基，R2是氢、氟或者甲基，R3为氢或者1，4-二氧六环基。上述的查尔酮能够抑制程序性细胞死亡受体1/程序性细胞死亡配体1(PD1/PD-L1)的相互结合，可用于制备PD1/PD-L1抑制剂。所述的PD1/PD-L1抑制剂由权利要求1所述的查尔酮和医学上可接受的辅料组成。采用HTRF(均相时间分辨荧光)技术标准操作程序测定本专利技术所述的一种含取代联苯的查尔酮对PD1/PD-L1的抑制效果，结果显示该类化合物对PD1/PD-L1具有较好抑制效果。以下结合附图和具体实施方式对本专利技术作进一步说明。附图说明图1为本专利技术所述的一种含取代联苯的查尔酮对PD1/PD-L1的抑制曲线图，其中，A图为CET8浓度抑制率曲线图，B图为CET13浓度抑制率曲线图，C图为CET3浓度抑制率曲线图，D图为CET10浓度抑制率曲线图。具体实施方式实施例1(制备CET10)结构式为化合物的制备方法由以下步骤组成：步骤一：化合物II的制备将20g邻羟基苯乙酮和5.2g多聚甲醛(HCOH)加入60ml浓盐酸(HCl)中，搅拌，加热至50℃，反应10小时，薄层色谱(TLC)监测，反应结束后，将反应液倾入100mL水中，用乙酸乙酯(100mL×5)萃取，静置分液，有机相分别用5％的NaHCO3(80mL×3)、饱和食盐水(80mL×3)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压除去乙酸乙酯得白色固体10克。将所得到的白色固体采用核磁共振谱进行鉴定，鉴定结果为：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ12.32(s,1H),7.74(d,J＝2.2Hz,1H),7.50(d本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含取代联苯的查尔酮，该查尔酮的化学结构如下式(I)所示，

【技术特征摘要】
1.一种含取代联苯的查尔酮，该查尔酮的化学结构如下式(I)所示，式(I)中，R1是甲氧基、N-乙酰基乙二胺基、哌嗪基、乙酰哌嗪基、乙基哌嗪基、异丙基哌嗪基、环丙基哌嗪基、1-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪基、环丙基甲基哌嗪基或1-(3-硝基苯基)哌嗪基，R2是氢、氟或甲基，R3为氢或1，4-二氧六环基。2.根据权利要求1所述的一种含取代联苯的查尔酮，其特征在于所述的查尔酮为下述化合物中的一种：R1是甲氧基，R2是甲基，R3为氢，所述查尔酮的化学结构为R1是乙酰哌嗪基，R2是甲基，R3为1，4-二氧六环基，所述查尔酮的化学结构为R1是乙酰哌嗪基，R2是氟，R3为氢，所述查尔酮的化学结构为R1是N-乙酰基乙二胺基，R2是甲基，R3为氢，所述查尔酮的化学结构为R1是1-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪基，R2是甲基，R3为氢，所述查尔酮...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈建军，程斌斌，
申请(专利权)人：南方医科大学，
类型：发明
国别省市：广东,44