The invention discloses an ATX inhibitor, a preparation method and application thereof. Compounds with structural characteristics of formula I or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers or solvents or prodrugs of the compound can bind to Autotaxin and act as an inhibitor of Autotaxin, thereby being able to be used to prevent and treat diseases with pathological characteristics of increased expression of Autotaxin. Compared with a single inhibitor, the compounds of the present invention can block and interfere in various key signaling pathways, alleviate or delay the growth and metastasis of cancer cells, avoid drug resistance prematurely, and provide a new possibility for the treatment of cancer cells.
【技术实现步骤摘要】
ATX抑制剂及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物化学
,特别是涉及一种ATX抑制剂及其制备方法和应用。
技术介绍
Autotaxin(ATX)于1992年首次从A2058黑素瘤细胞中被分离出来,被称作“自分泌动力因子”,是一个分泌型糖蛋白。ATX具有磷酸二酯酶(PDE)的活性,是胞外焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)家族的一员。ATX还具有溶血磷脂酶D(lysoPLD)活性,能够以溶血磷脂酰胆碱(lysophosphatidylcholine,LPC)为底物催化生成溶血磷脂酸(lysophosphatidicacid,LPA)。LPA不但是磷脂合成的前体,而且能通过各种信号传导途径引起广泛的生物学效应。LPA一旦生成,能够通过六个细胞表面特异的受体蛋白(LPA1-6),即G蛋白偶联受体(GPCR)介导发挥作用。根据内皮细胞分化基因(Edg)和心室区基因命名,LPA1-6分别为LPA1/Edg-2/VZG-1、LPA2/Edg-4、LPA3/Edg-7、LPA4/p2y9/GPR23、LPA5/GPR92和LPA6/p2Y5,每个受体均通过Gα蛋白(GsGi、Gq和G12/13)介导,进而引发一系列的细胞信号级联作用。其中,主要的通路包括磷脂酰肌醇二磷酸酯(PIP2)的水解,进而引发细胞内的钙离子释放和蛋白激酶C(PKC)激活;抑制腺苷酸环化酶(cAMP)信号通路;激活Ras-MAPK、MERK、ERK通路,调控细胞增殖活动;激活磷酸肌醇PI3K-AKT通路,调控细胞存活和凋亡活动;以及,激活Rho通路调控细胞骨架重塑、形状改变和细胞迁移活动。在很多病 ...
【技术保护点】
1.式I所示的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药
【技术特征摘要】
2017.08.09 CN 20171067659941.式I所示的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药其中,在式I中:Ar1为取代或未取代的苯基,取代或未取代的萘基,或取代或未取代的5-10个原子组成的单环或双环杂芳基;当Ar1被取代时,可被选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、氰基、-CF3、-C(C=O)CH3、-C(C=O)CF3、-C(C=O)OCH3、-C(C=O)NH2和-NH(C=O)CH3中的一个或多个取代基在任意位置取代;Ar2为取代或未取代的五元或六元杂芳基;当Ar2被取代时,可被选自卤素、氰基、C1-C4烷基、-C(C=O)NH2和-NH(C=O)CH3中的一个或多个取代基在任意位置取代;R1为H,C1-C4烷基或C3-C6环烷基;R2为H,取代或未取代的C1-C4烷基,取代或未取代的C3-C7环烷基,或取代或未取代的3-7个原子组成的杂环烷基;R3为H,卤素,氰基,C1-C3烷基,C1-C4烷氧基,C2-C4烯基,或C2-C4炔基;A和M各自独立地为N或CR6;其中R6为氢,卤素,或C1-C3烷基;Cy为取代或未取代的7-11个原子组成的螺杂环,取代或未取代的6-11个原子组成的稠合杂环,或取代或未取代的7-11个原子组成的桥杂环;当Cy被取代时,可被1-2个选自氧,卤素,氰基,甲基,甲氧基和三氟甲基的基团取代;R4为氢,卤素或C1-C3烷基;X为-O-,-C(=O)-,-C(=O)O-,-OC(=O)-,-NR7-,-SO2-,-NR7SO2-,-SO2NR7-,-C(=O)NR7-,或-NR7C(=O)-;其中,R7为氢或C1-C4烷基;L为取代或未取代的C1-C6烷基,取代或未取代的C3-C7环烷基,取代或未取代的4-7个原子组成的杂环烷基,取代或未取代的C5-C6环烷基,取代或未取代的5-6个原子组成的杂环烷基;当L被取代时,可被选自卤素,C1-C4烷基,三氟甲基,氰基,羟基,氨基和C1-C4烷氧基的基团取代;R5为氢,取代或未取代的C1-C4烷基,羟基,氰基,或-N(R8)2;其中,R8为氢或C1-C4烷基;a为0、1、2、3、4或5;b为0或1;c为0或1;其中,当a,b或c为0时,相应基团为化学键。2.根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药,其中,式I的化合物为式II(a)或II(b)的化合物其中,R9为卤素,C1-C4烷基,C1-C4烷氧基,氰基或三氟甲基;R10为氢,卤素,氰基或三氟甲基;R11为氢,卤素或氰基;W为S或O;M为N或CR6,其中R6为氢;R1、R2、R3、R4、R5、Cy、X、L、a、b、c如权利要求1所定义。3.根据权利要求1或2所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药,其中,在式I或式II(a)或II(b)中,R1为C1-C4烷基,优选地为C1-C2烷基,更优选地为甲基;R2为取代或未取代的C1-C4烷基,优选地为未取代的C1-C4烷基,更优选地为乙基;R3为H,卤素,氰基或C1-C3烷基,优选地为H,卤素或C1-C3烷基,更优选地为H,氟或甲基;A和M各自独立地为N或CR6,其中R6为氢;优选地,A和M均为CR6,其中R6为氢;更优选地,A为CR6,其中R6为氢,M为N;R4为氢或C1-C3烷基;优选地,R4为氢;X为-C(=O)-,-C(=O)NR7-,或-SO2-;其中,R7为甲基;L为取代或未取代的C1-C4烷基,取代或未取代的4-5个原子组成的杂环烷基,当L被取代时,可被选自卤素和羟基的基团取代;更优选地L为未取代或被羟基取代的未取代或被卤素或羟基取代的C1-C4的烷基;R5为氢,羟基,未取代的C1-C4烷基,或-N(R8)2,其中,R8为氢或C1-C4烷基;a为0或1;b为1;c为0或1。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药,其中,在式I或式II(a)或II(b)中,Cy为选自以下的基团:其中,d为0,1,2;e为1,2,3;f为0...
【专利技术属性】
技术研发人员:张健存,邹晴安,林财,陈延维,张礼军,
申请(专利权)人:广州市恒诺康医药科技有限公司,
类型:发明
国别省市:广东,44
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。