一组磺酰香豆素类衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一组磺酰香豆素类衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用，其结构如通式（I）所示：

【技术实现步骤摘要】
一组磺酰香豆素类衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
本专利技术属于医药领域，具体涉及一组磺酰香豆素类衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
根据世界卫生组织的最新实况报道，肿瘤已经成为世界第二大死因(心血管疾病为第一大死因)，2015年因罹患癌症而死亡的案例高达880万，就全球范围而言，近六分之一的死亡是由癌症造成的。肿瘤可分为实体瘤和流体瘤，实体瘤是由恶性上皮细胞和间(皮)质细胞组成，正常情况下它们是不流动的。实体瘤的发病率远高于流体瘤，虽然肿瘤化疗发展到了一定的进步，肿瘤患者的生存期明显延长，但对于严重危害着人类健康的实体瘤的治疗却未能达到满意的结果。近年来，分子肿瘤学、肿瘤药理学的发展使肿瘤本质正在逐步阐明，抗肿瘤药物的研究与开发已经进入一个崭新的时代。
技术实现思路
本专利技术目的在于克服现有技术缺陷，提供一组磺酰香豆素类衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一组磺酰香豆素类衍生物、或其药学上可接受的盐或前体物，其结构如通式(I)所示：式中：具体的，本专利技术优选提供定义如下的通式(I)所述的吡唑酰胺类衍生物、或其药学上可接受的盐或前体物，R1、R2和R3相同或不同，分别选自：-H、卤素、羟基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巯基、-C1-C4烷硫基、或-C1-C4烷氧基甲基、-C1-C4的直链或支链烷基、-C3-C6的环烷基、或C1-C4烷基取代的5-10元饱和或部分饱和的杂环基；所述杂环基中含有1-3个选自N、O和S的杂原子；或R1和R2形成6-10元芳基、3-6元部分饱和杂环，所述6-10元芳基、3-6元饱和或部分饱和杂环任选1-3个相同或不同的R11取代；R11为氢、卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、或巯基。进一步的，本专利技术优选提供定义如通式(I)所述的磺酰香豆素类衍生物、或其药学上可接受的盐或前体物，R1、R2和R3相同或不同，分别选自：-H、卤素、羟基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巯基、-C1-C4烷硫基、或-C1-C4烷氧基甲基、-C1-C4的直链或支链烷基、-C3-C6的环烷基；或R1和R2形成6-10元芳基，所述6-10元芳基任选1-3个相同或不同的R11取代；R11为氢、卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、或巯基。本专利技术上述的磺酰香豆素类衍生物、或其药学上可接受的盐或前体物，可以优选为下述化合物中的一种或两种以上，但下述化合物并不意味着对本专利技术的任何限制；其中下述化合物分别与本申请说明书表一中的化合物1至15相对应，具体列举如下：苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、7-羟基-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、萘并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、6,8-二叔丁基-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、8-氟-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、6,8-二溴-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、6-氟-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、6-甲氧基-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、5-氟-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、6-溴-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、6-硝基-8-溴-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、6-硝基-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、6-氯-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、7-甲氧基-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、6,8-二碘-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯。按照本专利技术所属领域的常规方法，本专利技术通式(I)所示的磺酰香豆素类衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐特别优选的是：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。此外，本专利技术还包括本专利技术衍生物的前体物(前药)。本专利技术衍生物的前药是通式(I)的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。本专利技术中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“芳基”是指无取代基或连有取代基的单环或多环的环状芳香体系；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系。本专利技术还提供了上述的磺酰香豆素类衍生物、或其药学上可接受的盐或前体物在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术提供了上述磺酰香豆素类衍生物的药理活性实验，检测了其对实体瘤细胞的抑制活性，试验结果表明，部分化合物对人结直肠癌HT-29有强的抑制活性，具有重要的进一步研究价值。进一步的，本专利技术提供了以上述的磺酰香豆素类衍生物、或其药学上可接受的盐或前体物为有效成份，与药学上可接受的一种或多种载体组成的药物组合物。本专利技术还提供了上述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术通式I所示化合物具有较强的抗肿瘤活性，有望研发成为临床抗肿瘤的有效药物。具体实施方式以下结合实施例对本专利技术的技术方案作进一步地详细介绍，但本专利技术的保护范围并不局限于此。本专利技术通式(I)所示衍生物可参照下述合成路线进行制备。制备过程中所用原料可通过下述合成路线中描述的方式、或采用本领域普通技术人员熟知的方法制备、或直接商购获得。本专利技术通式(I)所示衍生物，可按照上述路线合成。该路线以取代的邻羟基苯甲醛为原料，在吡啶为碱，二氯甲烷为溶剂的条件下，与乙氧羰基甲磺酰氯缩合即可得到目标化合物。以下实施例在合成方法上具有代表性，本专利技术通式(I)所示衍生物(尤其是表一中的化合物1至15)均可参照合成路线以及实施例的制备方法合成得到。实施例1化合物1的制备：苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯将水杨醛(25μL，0.5mmol)至于10mL茄形瓶中，依次加入1,2-二氯乙烷(3mL)、吡啶(9.8μL，1.2mmol)和乙氧羰基甲磺酰氯(112mg，0.6mmol)，溶液变为红棕色或深红棕色。加热至85℃反应1小时，TLC监测反应完毕。向反应体系中加入8mL2M盐酸溶液淬灭未完全反应的磺酰氯，并洗去绝大部分的吡啶。分离有机相，水相用二氯甲烷萃取三次(10mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩后，用200-300目硅胶柱色谱分离，得化合物1，白色固体，Rf＝0.40(PE:EA＝3:1，v/v，PE代表石油醚，EA代表乙酸乙酯，下同)(85mg，71％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.07(s,1H),7.62-7.31(m,4H,ArH),4.45(q,J＝8.0Hz,2H),1.42(t,J＝8.0Hz,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ159.8,152.5,142本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一组磺酰香豆素类衍生物、或其药学上可接受的盐或前体物，其结构如通式（I）所示：

【技术特征摘要】
1.一组磺酰香豆素类衍生物、或其药学上可接受的盐或前体物，其结构如通式（I）所示：，式中：（I）R1、R2和R3相同或不同，分别选自：-H、卤素、羟基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巯基、-C1-C4烷硫基、或-C1-C4烷氧基甲基、-C1-C4的直链或支链烷基、-C3-C6的环烷基、或C1-C4烷基取代的5-10元饱和或部分饱和的杂环基；所述杂环基中含有1-3个选自N、O和S的杂原子；或R1和R2形成6-10元芳基、3-6元部分饱和杂环，所述6-10元芳基、3-6元饱和或部分饱和杂环任选1-3个相同或不同的R11取代；R11为氢、卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、或巯基。2.如权利要求1所述的磺酰香豆素类衍生物、或其药学上可接受的盐或前体物，其特征在于，R1、R2和R3相同或不同，分别选自：-H、卤素、羟基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巯基、-C1-C4烷硫基、或-C1-C4烷氧基甲基、-C1-C4的直链或支链烷基、-C3-C6的环烷基；或R1和R2形成6-10元芳基，所述6-10元芳基任选1-3个相同或不同的R11取代；R11为氢、卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、或巯基。3.如权利要求1所述的磺酰香豆素类衍生物、或其药学上可接受的盐或前体物，其特征在于，为下述化合物中的一种或两种以上，苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、7-羟基-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、萘并[e][1...

【专利技术属性】
技术研发人员：孔惠敏，杨占会，董子阳，杨志衡，
申请(专利权)人：郑州大学第一附属医院，北京化工大学，
类型：发明
国别省市：河南,41