The present invention relates to a kind of heterocyclic benzoic acid derivative and its preparation method and application. The structural formula of the derivative is:
【技术实现步骤摘要】
杂环并苯丙酸衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及一类杂环并苯丙酸衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
糖尿病是当人体不能产生足够的胰岛素或是不能有效的利用胰岛素引起的慢性代谢性疾病。糖尿病患者长期存在的高血糖将导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害等功能障碍。根据国际糖尿病联盟(InternationalDiabetesFederation)公布的最新统计数据，2015年，全球已有4.15亿成年糖尿病患者(20-79岁)，预计2040年将增加至6.42亿。其中，中国已有糖尿病患者1.09亿，居全球之首，预计2040年将增加至1.50亿。糖尿病在中国和其他发展中国家的快速增长，已给这些国家的社会和经济发展带来非常沉重的负担。全球用于治疗糖尿病和预防并发症的费用估计达到7950亿到1404亿。因此，国内外防止和治疗糖尿病的形势都非常严峻。近几年，随着GLP-1受体激动剂以及抑制GLP-1水解的DPP4抑制剂的陆续上市，抗II型糖尿病药物研发的热点集中在能够诱导葡萄糖依赖的胰岛素分泌的靶点上。即仅在血糖浓度过高时，药物才会促进胰岛素分泌；在血糖浓度正常时，即使给药胰岛素的分泌量也不会增加。这样就大大降低了产生低血糖的风险，为开发更安全的抗II型糖尿病药物提供了理论基础。与GLP-1受体类似，GPR40受体也是血糖依赖型促胰岛素分泌靶点。GPR40，又称游离脂肪酸1(FFA1)受体，属于G-蛋白偶联受体(GPCR)家族，具有典型的七次跨膜结构，其主要分布在胰岛β细胞肠内分泌细胞I、K和L细胞。由于GPR40作为抗II型糖尿病潜在靶点具有诸多优势...
【技术保护点】
一种杂环并苯丙酸类衍生物，其特征在于该衍生物为具有下面通式(I)所示的杂环并苯丙酸类衍生物及其盐：
【技术特征摘要】
1.一种杂环并苯丙酸类衍生物，其特征在于该衍生物为具有下面通式(I)所示的杂环并苯丙酸类衍生物及其盐：其中：R1独立地选自氢、三氟甲基、未取代的或被1-2个取代基取代的下列基团：苯环、吡啶环、吡唑环、嘧啶环或异恶唑环；R2独立地选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或丙炔基；R3独立地选自甲基或卤素；或者R2与R3相连接，组成环丙烷、环丁烷、氧杂环丁烷或氮杂环丁烷；X独立地选自氮、亚甲基或次甲基；Y独立地选自氧、硫、亚砜、亚甲基或不存在。2.根据权利要求1所述的杂环并苯丙酸类衍生物，其特征在于所述的取代基R1为三氟甲基或其中R4和R5为苯环上取代基，各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。3.根据权利要求2所述的杂环并苯丙酸类衍生物，其特征在于所述的取代基R4和R5为氢、卤素、氰基、甲基或甲氧基。4.一种制备根据权利要求1、2或3所述的杂环并苯丙酸类类衍生物的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：a.结构式为的母核的制备：a-1.将3位取代苯乙酮II-A1与液溴在室温下，发生α位溴代，得到化合物II-A2，其结构式为：所述3位取代苯乙酮的结构式为：a-2.将步骤a-1所得II-A2和邻羟基苯硫酚中的巯基，发生SN2反应，得到化合物II-A3，其结构式为：a-3.将步骤a-2所得化合物II-A3在甲醇溶液中，被硼氢化钠还原成化合物II-A4，其结构式为：a-4.将步骤a-3所得化合物II-A4在酸树脂Amberlyst15催化下，发生分子内脱水关环，得到化合物II-A5，其结构式为：a-5.将步骤a-4所得化合物II-A5与NBS(N-溴代丁二酰亚胺)反应，选择性的在酚b.结构式为的母核的制备：b-1.化合物II-B1(5-溴苯并呋喃)与叔丁基锂发生卤锂交换，再与N,N-二甲基甲酰胺反应，得到II-B2(苯并呋喃-5-甲醛)，其结构式为：所述的化合物II-B1的结构式为：b-2.将步骤b-1所得化合物II-B2与原甲酸三乙酯反应，形成缩醛5-(二乙氧基甲基)苯并呋喃II-B3，其结构式为：b-3.将步骤b-2所得化合物II-B3在正丁基锂作用下，形成锂盐，再与硼酸乙酯反应，得到(5-甲酰基苯并呋喃-2-基)硼酸II-B4，其结构式为b-4.将步骤b-3所得化合物II-B4与卤代苯，在四(三苯基膦)钯催化下，发生Suzuki反应，得到2-(3-取代)苯并呋喃-5-甲醛II-B5，其结构式为：c.结构式为的母核的制备：c-1.将化合物邻羟基苯甲醛II-C1与苄溴发生SN2反应，得到2-(苄氧基)苯(甲)醛II-C2，其结构式为：c-2.将步骤c-1所得化合物II-C2与(甲氧基甲基)三苯基氯化，在二异丙基胺基锂作用下，发生Witting反应得到(E)-1-(苄氧基)-2-(2-甲氧基乙烯基)苯II-C3，其结构式为：c-3.将步骤c-2所得化合物II-C3在盐酸四氢呋喃溶液中，回流得到化合物2-(2-(苄氧基)苯基)乙醛II-C4，其结构式为：c-4.将步骤c-3所得化合物II-C4与苯基溴化镁，发生加成反应，得到2-(2-(苄氧基)苯基)-1-(3-取代苯基)乙烷-1-醇II-C5，其结构式为：c-5.将步骤c-4所得化合物II-C5在Pd/C、H2作用下，脱去苄基保护基，得到2-(2-(3-取代苯基)-2-羟基乙基)苯酚II-C6，其结构式为：c-6.将步骤c-5所得化合物II-C6，在酸树脂Amberlyst15催化下，脱水关环得到2-(3-取代苯基)-2,3-二氢苯并呋喃II-C7，其结构式为：c-7.将步骤c-6所得化合物II-C7与N-溴代丁二酰亚胺反应，选择性地在酚羟基的对位上溴，得到化合物5-溴-2-(3-取代苯基)-2,3-二氢苯并呋喃II-C8，其结构式为：d.结构式为的化合物V的合成：d-1-1.将步骤a、b或c所得化合物，在四三苯基磷钯催化下，与氰化锌发生反应，得到杂环并苯腈III，其结构式为：d-1-2.将步骤d-1-1所得化合物III在无水四氢呋喃溶液中，被二异丁基氢化铝还原，水解得到化合物杂环并苯甲醛IV，其结构式为：或者，d-2-1.将将步骤a、b或c所得化合物与丁基锂发生卤锂交换，再与N,N-二甲基甲酰胺反应，也可得到化合物IV；d-3.将化合物IV在N,N-二甲基甲酰胺中，与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦发生Witting反应，得到化合物杂环并苯丙烯酸酯V，其结构式为：或者d-4.将步骤a、b或c所得化合物与丙烯酸甲酯，在醋酸钯的催化下反应，直接得到化合物V；e.母核的衍生化采用下述方法之一：e-1.三甲基碘化亚砜与氢化钠，在无水二甲基亚砜中反应，加入化合物V，可以得到化合物杂环并2-苯基环丙烷-1-羧酸酯VI，其结构式为：e-2.将化合物V与硼氢化钠，在六水和氯化钴的催化下，反应得到化合物杂环并苯丙酸酯VII，其结构式为：e-3.干燥的乙酸乙酯与二异丙基氨基锂反应，加入化合物IV，可以得到化合物3-羟基-3-杂环并苯基丙酸酯VIII，其结构式为：再将化合物VIII与碘乙烷，在氧化银的作用下，得到化合物3-乙氧基-3-杂环并苯基丙酸酯IX，其结构式为：e-4.将化合物IV与米氏酸，在4-二甲氨基吡啶催化下，发生脱水反应，得到化合物5-杂环并苯亚甲基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮X，其结构式为：再将化合物X在无水四氢呋喃中，与丙炔基溴化镁发生加成反应，得到化合物2,2-二甲基-5-(1-杂环并苯基丁-2-炔-1-基)-1,3-二噁烷-4,6-二酮XI，其结构式为：将化合物XI在DMF和水中加热至90℃，得到化合物3-杂环并苯基己-4-炔酸XII，其结构式为：f.将上述化合物VI、化合物VII、化合物IX、化合物X或化合物XII在四氢呋喃、甲醇和水的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂，发生水解反应，得到杂环并苯丙酸类衍生物。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述的步骤a的具体步骤为：a-1.将3位取代的苯乙酮溶于二氯甲烷中,在15至20℃下，缓慢滴入等当量的液溴的二氯甲烷溶液，反应完成后，用碳酸钠饱和溶液中和，萃取，旋干，经分离提纯，得到化合物II-A2；a-2.将步骤a-1得到的化合物II-A2溶于二氯甲烷，加入催化量的三乙胺，在0至5℃下，加入等当量的2-巯基苯酚，反应3至5小时后，水洗，经分离提纯，得到化合物II-A3；a-3.将步骤a-2得到的化合物II-A3溶于的乙醇中，加入等当量的硼氢化钠，室温反应2至3小时，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，再经分离提纯，得到化合物II-A4；a-4.将步骤a-3得到的化合物II-A4溶于甲苯中，加入催化量的Amberlyst15，回流反应6至10小时完后，过滤，分离提纯，得到化合物II-A5；a-5.将步骤a-4得到的化合物II-A5溶于乙腈，冷却至-20至-10℃，分批加入等当量的N-溴代丁二酰亚胺，反应完后，碳酸氢钠饱和溶液淬灭，经分离提纯，得到化合物II-A6。6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述的步骤b的具体步骤为：b-1.将化合物5-溴苯并呋喃II-B1溶于无水乙醚中，冷却至-78至-80℃；滴加1.3M的叔丁基锂的戊烷溶液，搅拌反应2至3小时，加入N,N-二甲基甲酰胺的乙醚溶液，继续反应1至2小时，用氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸...
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