【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学及药物治疗学，具体涉及一种苯基哌嗪衍生物或其药物学上的盐、制备方法及其在制备治疗疼痛药物中的应用。
技术介绍
1、疼痛是临床常见症状，每年大约有5亿人遭受着各种各样疼痛的困扰。目前，临床上应用最多的镇痛药主要分为两类：直接激活阿片受体的麻醉性镇痛药和以非甾体抗炎药(nsaids)为代表的解热镇痛药。这些药物虽然临床效果较好，但是也有明显的副作用，如阿片类药物的成瘾性，非甾体抗炎药的胃肠副反应等。此外，慢性及神经性疼痛使用现有药物也无法得到有效控制。
2、近年来，随着相关学科的发展及新技术的应用，对各种与疼痛传导相关的受体及其选择性配体的研究取得了一定进展。trpv1在初级感觉神经元高度表达，是一种非特异性阳离子通道，能被氢离子(ph<5.5)、高温(>42℃)以及其他内源性和外源性配体等激活，在机体对温度和疼痛的感知中发挥重要作用。trpv1激活后，引起钙离子内流，导致神经末梢释放p物质和降钙素基因相关肽等，从而引发疼痛。下调trpv1表达或使用trpv1拮抗剂可以有效阻止trpv1激活，抑制疼痛信号从外周神经到中枢神经的传导，缓解多种神经损伤带来的疼痛。trpv1拮抗剂的研究已经成为目前最有前景的镇痛药研究方向之一。部分trpv1拮抗剂具有体温升高的副作用，限制了该类药物的临床进展。开发无体温升高副作用的新型trpv1拮抗剂是本领域的研究热点。基于此，研发了本申请。
技术实现思路
1、本专利技术目的在于克服现有技术存在的缺陷和不足，提
2、本专利技术还提供了上述苯基哌嗪衍生物或其药物学上的盐的制备方法及其在制备治疗疼痛药物中的应用。
3、为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
4、一种苯基哌嗪衍生物或其药物学上的盐，其将所述苯基哌嗪衍生物定义为化合物i，化合物i的结构如下所示：
5、
6、其中，环a为环己基、芳基或杂芳基；
7、r1为氢、卤素、烷基、腈基、炔基、烷氧基或环烷氧基；
8、r2为氢、卤素、烷基、腈基、硝基、烷氧基或环烷氧基；
9、r3为氢、卤素、烷基、腈基、硝基、烷氧基或环烷氧基；
10、x为conh、或conhso2。
11、具体的，可以是，所述r1中烷基的至少一个氢被卤素取代，烷氧基的至少一个氢被卤素取代，环烷氧基的至少一个氢被卤素取代；
12、所述r2中烷基的至少一个氢被卤素取代，烷氧基的至少一个氢被卤素取代，环烷氧基的至少一个氢被卤素取代；
13、所述r3中烷基的至少一个氢被卤素取代，烷氧基的至少一个氢被卤素取代，环烷氧基的至少一个氢被卤素取代。
14、进一步的，所述环a为环己基、苯环或吡啶环；
15、所述r1为氢、甲基、三氟甲基、乙炔基、叔丁基、腈基、甲氧基、氟、或氯；
16、所述r2为氢、甲基、三氟甲基、硝基、氟、或氯；
17、所述r3为氢、甲基、三氟甲基、硝基、氟、或氯。
18、进一步优选的，所述苯基哌嗪衍生物或其药物学上的盐可以为下述任意一种化合物：
19、n-环己基-4-苯基哌嗪-1-甲酰胺(i-1)；
20、4-苯基-n-(对甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺(i-2)；
21、4-苯基-n-(苯基磺酰基)哌嗪-1-甲酰胺(i-3)；
22、n-(4-(叔丁基)苯基)-4苯基哌嗪-1-甲酰胺(i-4)；
23、n-(4-甲氧基吡啶-2-基)-4-苯基哌嗪-1-甲酰胺(i-5)；
24、n-(3-乙炔基苯基)-4-苯基哌嗪-1-甲酰胺(i-6)；
25、4-苯基-n-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(i-7)；
26、n-(4-氯苯基)-4苯基哌嗪-1-甲酰胺(i-8)；
27、4-(4-氯苯基)-n-(对甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺(i-9)；
28、n-(苯基磺酰基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(i-10)；
29、4-(4-氯苯基)-n-(苯基磺酰基)哌嗪-1-甲酰胺(i-11)；
30、4-(4-氯苯基)-n-环己基哌嗪-1-羧酰胺(i-12)；
31、n-环己基-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(i-13)；
32、4-(4-硝基苯基)-n-(对甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺(i-14)；
33、4-(4-硝基苯基)-n-(苯基磺酰基)哌嗪-1-甲酰胺(i-15)；
34、4-(4-硝基苯基)-n-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(i-16)；
35、n-(3-乙炔基苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(i-17)；
36、4-(2-氟苯基)-n-(对甲苯基)哌嗪-1-甲酰胺(i-18)；
37、n-环己基-4-(2-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺(i-19)；
38、4-(2-氟苯基)-n-(苯基磺酰基)哌嗪-1-甲酰胺(i-20)；
39、4-(2,4-二氟苯基)-n-(苯基磺酰基)哌嗪-1-甲酰胺(i-21)；
40、n-环己基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(i-22)；
41、n-(对甲苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(i-23)。
42、本专利技术公开了一种上述苯基哌嗪衍生物或药物学上的盐在制备镇痛药物或治疗疼痛药物中的应用。
43、具体的，上述的应用，其通过抑制htrpv1受体，从而产生治疗镇痛或疼痛效果。所述的疼痛指糖尿病神经性疼痛、牙痛、骨关节炎疼痛或者疱疹后疼痛等。
44、本专利技术还公开了一种药物组合物，其含有治疗有效量的所述苯基哌嗪衍生物或其药物学上的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂等。载体、稀释剂或赋形剂等采用本领域常规技术即可。
45、本专利技术还公开了上述药物组合物在制备镇痛药物或治疗疼痛药物中的应用。
46、除非另有说明，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
47、“烷基”指饱和的脂肪族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，较优选含有1至6个碳原子的烷基，更优选含有1至3个碳原子的烷基，最优选为甲基。非限制性实施例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的基团所取代。
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【技术保护点】
1.一种苯基哌嗪衍生物或其药物学上的盐，其特征在于，将所述苯基哌嗪衍生物定义为化合物I，化合物I的结构如下所示：
2.根据权利要求1所述的苯基哌嗪衍生物或其药物学上的盐，其特征在于，所述R1中烷基的至少一个氢被卤素取代，烷氧基的至少一个氢被卤素取代，环烷氧基的至少一个氢被卤素取代；
3.根据权利要求1所述的苯基哌嗪衍生物或其药物学上的盐，其特征在于，所述环A为环己基、苯环或吡啶环；
4.根据权利要求1所述的苯基哌嗪衍生物或其药物学上的盐，其特征在于，所述苯基哌嗪衍生物或其药物学上的盐为下述任意一种化合物：
5.一种权利要求1至4任一所述苯基哌嗪衍生物或药物学上的盐在制备镇痛药物或治疗疼痛药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，通过抑制hTRPV1受体，从而产生治疗镇痛或疼痛效果。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述疼痛指糖尿病神经性疼痛、牙痛、骨关节炎疼痛或者疱疹后疼痛。
8.一种药物组合物，其特征在于，含有治疗有效量的权利要求1至4任一所述苯基哌嗪衍生物或其药物学上
9.权利要求8所述药物组合物在制备镇痛药物或治疗疼痛药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种苯基哌嗪衍生物或其药物学上的盐，其特征在于，将所述苯基哌嗪衍生物定义为化合物i，化合物i的结构如下所示：
2.根据权利要求1所述的苯基哌嗪衍生物或其药物学上的盐，其特征在于，所述r1中烷基的至少一个氢被卤素取代，烷氧基的至少一个氢被卤素取代，环烷氧基的至少一个氢被卤素取代；
3.根据权利要求1所述的苯基哌嗪衍生物或其药物学上的盐，其特征在于，所述环a为环己基、苯环或吡啶环；
4.根据权利要求1所述的苯基哌嗪衍生物或其药物学上的盐，其特征在于，所述苯基哌嗪衍生物或其药物学上的盐为下述任意一种化合物：
【专利技术属性】
技术研发人员：田鑫，刘春霞，张基，王素华，杜玥，王月琴，
申请(专利权)人：郑州大学第一附属医院，
类型：发明
国别省市：
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