一种厄贝沙坦胶囊及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种厄贝沙坦胶囊及其制备方法，以及在仿制药一致性评价中的应用。本发明专利技术将厄贝沙坦、填充剂、崩解剂、水凝胶基质材料、酸化剂、表面活性剂按一定比例混合均匀，把粘合剂溶解于纯化水中，喷入流化床制粒包衣机中一步制粒，干燥后，与助流剂、润滑剂混合均匀，填充于普通的明胶胶囊壳中，制备成厄贝沙坦胶囊。本发明专利技术制备工艺生产的厄贝沙坦胶囊，在加速试验和长期试验稳定性考察过程中，性状、溶出度、有关物质等无明显变化，与原研品（产品名称：厄贝沙坦片；商品名：安博维；规格：0.15g；生产厂商：Sanofi Winthrop Industrie）体内生物等效。

A kind of irbesartan capsule and its preparation method

The invention discloses an irbesartan capsule and a preparation method thereof, as well as its application in conformity evaluation of generic drugs. The invention mixes irbesartan, filler, disintegrator, hydrogel matrix material, acidifier and surfactant in a certain proportion evenly, dissolves the adhesive in purified water, sprays it into a fluidized bed granulating and coating machine for one-step granulation, dries it, mixes it with flow aid and lubricant evenly, fills it in the ordinary gelatin capsule shell, and prepares the Irbesartan capsule. In the process of accelerated test and long-term stability test, the properties, dissolution and related substances of irbesartan capsules produced by the preparation process of the invention have no obvious changes, and are bioequivalent to the original product (product name: irbesartan tablets; trade name: ambovir; specification: 0.15g; manufacturer: Sanofi Winthrop Industrie).

【技术实现步骤摘要】
一种厄贝沙坦胶囊及其制备方法
本专利技术涉及一种厄贝沙坦胶囊及其制备方法，以及在仿制药一致性评价领域中的应用。
技术介绍
随着社会经济发展和人们生活方式的变化，我国高血压患病率呈日益增长态势。据统计，2014年我国有3亿多高血压患者，18岁及以上成人高血压患病率为27.2％，与2010年中国居民营养与慢性病状况调查的数据(年龄≧18岁人群高血压患病率为25.2％)相比，高血压患病率呈明显增长。因此对于高血压的控制与治疗是我国公共卫生的一项重大工程。高血压是一种长期的慢性疾病，在许多情况下需要终身治疗。然而，大多数高血压患者甚至需要联合治疗才能达到目标血压(BP)，即＜140/90毫米汞柱。临床常用的药物为β受体阻滞剂、硝酸盐、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂等。厄贝沙坦片是一种有效的、口服活性的选择性血管紧张素II受体(AT1亚型)拮抗剂，可高选择性地在体循环和局部组织内全面拮抗AngⅡ的受体AT1亚型，阻断不同代谢途径合成的AngⅡ，对AT1受体产生不可逆的或非竞争性的抑制，由此而产生抑制血管收缩和醛固酮分泌等作用，从而降低血压，改善心功能作用，且有治疗充血性衰竭、糖尿病肾病等作用，相较于其他临床治疗药物，厄贝沙坦具有降压作用显著，药物不良反应小(如不引起刺激性干咳等)，口服吸收良好等优点，此外，对高血压伴有心衰和Ⅱ型糖尿病肾病也有一定疗效。厄贝沙坦是新一代的高选择性血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。其治疗高血压的效果较其他同类药物更好，且口服吸收不受食物的影响，口服生物利用度在60％-80％之间，在体内的分布容积广，半衰期长达11-15h。在药代动力学研究中，药效和剂量在10-600mg范围内显示出明显线性相关性，降压作用平稳而持久，并可通过有效降低夜间血压来恢复正常的血压昼夜节律。此外，厄贝沙坦的副作用很少，几乎不会引起干咳，且具有不增加缓激肽聚集的特点，对靶器官也具有保护作用，是值得临床推广的一种抗高血压药物。通常建议的初始剂量和维持剂量为每日150mg，饮食对服药无影响。一般情况下，厄贝沙坦150mg每天一次比75mg能更好地控制24小时的血压。但对某些特殊的病人，特别是进行血液透析和年龄超过75岁的病人，初始剂量可考虑用75mg。使用厄贝沙坦150mg每天一次不能有效控制血压的患者，可将本品剂量增至300mg，或者增加其它抗高血压药物。尤其是加用利尿剂如氢氯噻嗪已经显示出具有附加效应。在患有2型糖尿病的高血压患者中，治疗初始剂量应为150mg每日一次，并增量至300mg每日一次，作为治疗肾病较好的维持剂量。临床研究证明，使高血压2型糖尿病患者的肾脏受益。在研究中，厄贝沙坦在必要时加用其他抗高血压药物，降低患者血压并达到目标值。ThomsonNewport数据库显示，1997年8月31日，法国赛诺菲(SANOFIAVENTIS)公司在荷兰上市了IrbesartanTablet(商品名：APROVEL)，规格为75mg、150mg、300mg，用于治疗原发性高血压，合并高血压的2型糖尿病肾病的治疗。同年获FDA批准后在美国上市，商品名为“AVAPRO”，规格为75mg、150mg、300mg。目前，法国赛诺菲公司在全球71个国家或地区上市了厄贝沙坦片剂，规格包括75mg、150mg、300mg。厄贝沙坦胶囊仅在中国、中美洲上市，规格有75mg、150mg、300mg。申请号为201210230661.4的专利(专利权人：扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司)，公开了“一种厄贝沙坦胶囊及其制备方法”，所述厄贝沙坦胶囊主要包括厄贝沙坦、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、硬脂酸镁，采用沸腾一步制粒法，即将混合、制粒、干燥三个步骤在沸腾一步制粒机的密闭容器内一次完成，制得的颗粒粒度均匀一致，流动性好，胶囊装量差异小，溶出度好，且比常规湿法制粒工艺步骤少，生产设备少，生产成本低，效率高，产率高。该专利仅描述了其制备工艺，未对其制备的产品进行全面的质量评估，特别是在不同溶出介质中的溶出曲线，有关物质等，也未与原研品进行全面的比较。申请号为201410233928.4的专利(申请人：扬子江药业集团北京海燕药业有限公司)，公布了“厄贝沙坦的药物组合物及其制备方法和用途”。该专利技术采用热熔挤出制粒机热熔制粒或喷雾型固体分散体制备机将厄贝沙坦和载体材料制成厄贝沙坦固体分散体，再将其与适量的稀释剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、助流剂和润滑剂混合制成片剂。本专利技术通过将厄贝沙坦制成固体分散体，进而制成片剂，提高了药物的溶出度，获得了较好的吸收和生物利用度。尽管厄贝沙坦在105℃，24hrs比较稳定，但是，厄贝沙坦的熔点约为180～181℃，采用热熔挤出工艺时，物料温度需升至180～181℃以上，厄贝沙坦原料药和各种辅料可能会发生降解，增加了药物不稳定的风险。厄贝沙坦为白色至类白色结晶性粉末，几乎不溶于水，微溶于乙醇及二氯甲烷。酸碱平衡系数Pka为4.70±0.06，油水分配系数LogP为5.03。本公司产品为无溶剂合物或水合物存在，本产品存在多晶型现象，本公司产品为晶型A。厄贝沙坦为低溶解度、高渗透性药物，为BCS分类Ⅱ类。厄贝沙坦在高温(105℃，24hrs)条件下比较稳定；在酸性(1MHCl，4hrs)和碱性(1MNaOH，2hrs)条件下不稳定，容易发生降解，生成有关物质I；在氧化(30％H2O2，24hrs)条件下也不稳定，也会产生一些氧化降解物。根据CFDA发布的《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》中选择原则第一条，“参比制剂首选国内上市的原研药品”。法国赛诺菲公司生产的厄贝沙坦片(产品名称：厄贝沙坦片；商品名：安博维；规格：0.15g；生产厂商：SanofiWinthropIndustrie)是境外首个获准上市，具有完整和充分的安全性、有效性数据的药品，且与本品具有相同的活性成分及给药途径，因此确定其作为珠海润都制药股份有限公司厄贝沙坦胶囊(规格：0.15g)的参比制剂。在厄贝沙坦胶囊一致性评价过程中，金标准是厄贝沙坦胶囊与法国赛诺菲公司生产的厄贝沙坦片生物等效，这是没有任何争议的。片剂由于有一个崩解的过程，在溶出介质中的前15～30分钟，溶出明显慢于胶囊剂。通过检索，我们查到了原研品(产品名称：厄贝沙坦片；商品名：安博维；规格：0.15g；生产厂商：SanofiWinthropIndustrie)在中国的专利技术专利。专利名称为“含依必沙丹的药物组合物”(专利申请号：CN1149083，专利申请人：圣偌非-合成实验室公司)，该专利公开了单独含有依必沙丹或结合有利尿剂的药物组合物及由其制备的片剂，该片剂不仅具有相对高剂量的活性剂，而且具有优良的润湿和崩解性质。按照上述原研品的专利技术专利中的实施例1(含依必沙丹片剂的制备)的处方和工艺，我们制备了厄贝沙坦片和厄贝沙坦胶囊两种制剂，分别称之为R和T。我们拟用健康受试者评价上述厄贝沙坦片(R)和厄贝沙坦胶囊(T)的餐后体内药代动力学特点和生物等效性。然而研究结果表明，尽管采用相同的处方和工艺制备厄贝沙坦片(R)与厄贝沙坦胶囊(T)，在pH1.2溶出介质中(桨法，50转/分钟)，30分钟时其体外溶出度均超过80％(符合中国药典相关规定)，但是，其本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种厄贝沙坦胶囊，其特征在于，所述厄贝沙坦胶囊由药物组合物和明胶胶囊壳组成，所述药物组合物包括药物活性成份厄贝沙坦、水凝胶基质材料、酸化剂、表面活性剂。

【技术特征摘要】
1.一种厄贝沙坦胶囊，其特征在于，所述厄贝沙坦胶囊由药物组合物和明胶胶囊壳组成，所述药物组合物包括药物活性成份厄贝沙坦、水凝胶基质材料、酸化剂、表面活性剂。2.如权利要求1所述的厄贝沙坦胶囊，其特征在于，所述水凝胶基质材料选自在酸性条件下容易形成水凝胶的材料，所述在酸性条件下容易形成水凝胶的材料选自卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲纤维素钠、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或多种，优选卡波姆。3.如权利要求1所述的厄贝沙坦胶囊，其特征在于，所述酸化剂选自苹果酸、柠檬酸、L（+）酒石酸、反丁烯二酸、硼酸中一种或多种，优选柠檬酸。4.如权利要求1所述的厄贝沙坦胶囊，其特征在于，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、葡甲胺、吐温中一种或多种，优选十二烷基硫酸钠和葡甲胺。5.如权利要求1-4任一项所述的厄贝沙坦胶囊，其特征在于，所述药物组合物还包含有填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂和润滑剂。6.如权利要求5所述的厄贝沙坦胶囊，其特征在于，所述填充剂选自玉米淀粉、预胶化淀粉、糊精、乳糖、甘露醇、蔗糖、微晶纤维中的任一种或多种，优选乳糖和微晶纤维素；和/或所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙中一种或多种，优选羧甲淀粉钠；和/或所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚维酮、水中的一种，优选羟丙甲纤维素的水溶液；和/或...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢斌，张志刚，谢岳庭，孙学惠，陈新民，
申请(专利权)人：珠海润都制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44