用于口服脱敏的花生制剂的制备制造技术

本申请涉及一种用于管理治疗上有效的制剂的开发和制备工艺的方法。花生蛋白的特征在于花生粉，以及用所述花生粉制成的用于花生变态反应的口服免疫治疗的包囊制剂。

Preparation of peanut preparation for oral desensitization

This application relates to a method for managing the development and preparation process of therapeutically effective preparations. The peanut protein is characterized by peanut powder and a capsule preparation prepared from the peanut powder for oral immunotherapy of peanut allergy.

【技术实现步骤摘要】
用于口服脱敏的花生制剂的制备本申请为申请日是2014年3月12日、申请号是201480013792.4(PCT/US2014/024401)、专利技术名称为“用于口服脱敏的花生制剂的制备”的中国申请的分案申请。交叉引用本申请要求2013年3月14日提交的美国临时申请No.61/784,964的权益，通过引用将该申请整体并入本文。本申请涉及2013年3月14日提交的名称为“花生制剂及其用途”的美国临时申请No.61/784,863(代理人案号No.43567-702.101)，其通过引用整体并入本文。专利技术背景变态反应影响人类和伴侣动物，并且一些变态反应(例如，那些对昆虫、食物、乳胶以及药物的变态反应)可能严重到危及生命。变态反应发生在受试者的免疫系统对变应原做出应答时。通常受试者首次暴露于特定变应原时没有变态反应。然而，正是对变应原的初始应答，使系统对于后续的变态反应致敏。具体地，抗原呈递细胞(APC；例如，巨噬细胞和树突状细胞)摄取变应原，降解变应原，然后将变应原片段呈现给T细胞。T细胞，特别是CD4+“辅助性”T细胞，通过分泌一批对其它免疫系统细胞有影响的细胞因子做出应答。由应答的CD4+T细胞分泌的细胞因子的特性确定对变应原的后续暴露是否可诱发变态反应。两类CD4+T细胞(Th1和Th2；T淋巴细胞辅助型)影响对抗变应原的免疫应答的类型。Th1型免疫应答涉及对变应原和感染剂细胞免疫的刺激，并且其特征为CD4+辅助性T细胞分泌IL-2、IL-6、IL-12、IFN-γ和TNF-β以及产生IgG抗体。CD4+T细胞暴露于变应原也可以激活细胞以发育成Th2细胞，其分泌IL-4、IL-5、IL-10和IL-13。IL-4的产生刺激B细胞的成熟，其产生对变应原特异性的IgE抗体。这些变应原特异性的IgE抗体附着于肥大细胞和嗜碱性粒细胞受体，在其中它们引发对再次暴露于变应原的快速免疫应答。当受试者第二次遇到变应原时，变应原迅速被这些表面相关的IgE分子结合，导致组胺以及引发变态反应的其它物质的释放。已知具有高水平lgE抗体的受试者特别易于变态反应。专利技术概述本文提供一种制备用于在此提供的方法中的低剂量胶囊制剂的方法，其包括，(a)在第一次共混中将花生粉和稀释剂混合；(b)在第二次共混中加入约45％的稀释剂；(c)在第三次共混中加入剩余的稀释剂；(d)在最终共混中加入助流剂和/或润滑剂；和(e)将共混的粉末包囊于胶囊中。在一个实施方案中，步骤(a)的稀释剂包括淀粉或乳糖、微晶纤维素()或磷酸二钙。在另一个实施方案中，步骤(b)和/或(c)的稀释剂包括淀粉、乳糖、微晶纤维素()或磷酸二钙。在另一个实施方案中，步骤(d)的助流剂包括胶体二氧化硅(Cab-O-Sil)、滑石(例如，UltraTalc4000)或其组合。在另一个实施方案中，步骤(d)的润滑剂包括硬脂酸镁。在一个非限制性实施例中，助流剂包括Cab-O-Sil。在一个实施方案中，步骤(d)包括加入助流剂或润滑剂。在另一个实施方案中，步骤(d)包括加入助流剂和润滑剂。在另一个实施方案中，该方法还包括在包囊之前对共混的混合物进行一次或多次采样。在另一个实施方案中，剂量包含约0.5mg或约1.0mg花生蛋白。在所述方法的另一个实施方案中，步骤(d)还包括使共混的材料通过网筛。本文提供一种制备用于在此提供的方法中的较高剂量胶囊制剂的方法，其包括，(a)在第一次共混中将花生粉和稀释剂混合；(b)排出共混的材料；(c)使共混的材料通过网筛并在第二次共混中共混经筛分的材料；(d)在第三次共混中加入助流剂和/或润滑剂；和(e)对共混的粉末进行包囊。在一个实施方案中，所述方法任选地包括在包囊之前对步骤(d)的共混的材料进行一次或多次取样。在又一个实施方案中，步骤(a)的稀释剂包括淀粉、乳糖或微晶纤维素()、或磷酸二钙。在另一个实施方案中，步骤(c)的网筛包括#20网筛。在另一个实施方案中，步骤(d)的助流剂包括胶体二氧化硅(Cab-O-Sil)、滑石(例如，UltraTalc4000)或其组合。在另一个实施方案中，步骤(d)的助流剂包括Cab-O-Sil。在另一个实施方案中，步骤(d)的润滑剂包括硬脂酸镁。在一个实施方案中，步骤(d)包括加入助流剂或润滑剂。在另一个实施方案中，步骤(d)包括加入助流剂和润滑剂。在另一个实施方案中，剂量包含约10mg、约100mg或约475mg花生蛋白。本文提供一种制备用于在此提供的方法中的胶囊制剂的方法，其包括，将花生粉通过网筛；和包囊共混的粉末。在一个实施方案中，剂量包含约475mg花生蛋白。在此类方法的任一种中，花生粉可以包含特征性花生蛋白。在一个实施方案中，花生蛋白包括Arah1、Arah2和Arah6。Arah1、Arah2和Arah6的浓度可通过RP-HPLC表征。在另一个实施方案中，Arah1、Arah2和Arah6的浓度至少是参考标准的量。通过本文所述的任一方法生产的包囊制剂可以稳定至少约3、6、9、12、18、24、36或更多个月。在一个实施方案中，包囊制剂在约2℃至约8℃，或约20℃至约30℃的温度下是稳定的。在另一个实施方案中，所述包囊制剂在约20℃、约21℃、约22.5℃、约23℃、约24℃、约25℃、约26℃、约27.5℃、约28℃、约29℃或约30℃的温度下是稳定的。可用于容纳通过本文所述的方法生产的制剂的胶囊大小可以是例如，大小3,00或000。在一个实施方案中，胶囊包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)。本文所述的方法可还包括将制剂贮存在容器装置中。任何合适的容器装置可用来贮存本文所述的包囊制剂。在一个实施方案中，容器装置可以是例如瓶子。瓶子可以是例如琥珀色瓶子，以使包囊制剂最小程度地暴露于紫外线。在另一个实施方案中，容器装置还包括用于控制该容器装置的水分含量的干燥剂包。通过引用并入在本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同具体地和单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用并入本文中。附图简述本专利技术的新颖特征在所附的权利要求中具体阐述。通过参考下面给出其中运用了本专利技术的原理的说明性实施方案的详细描述和附图，将获得对本专利技术的特征和优点的更好理解，其中：图1：示出了利用反相HPLC在214nm处的花生粉提取物。还示出了USDAArah标准和1mg/mLBSA溶液。提取物如下：顶部图(panel)：花生粉，pH8.2提取物；第二张图：Arah1峰；第三张图：Arah2峰；第四张图：Arah6峰；底部图：1mg/mlBSA溶液。图2：示出了来自112FA02411的RP-HPLC分析的色谱结果(GMP)。图3：示出了来自112FA02411的RP-HPLC分析的色谱结果(非GMP)。图4：示出了来自111FA36211的RP-HPLC分析的色谱结果(非GMP)。图5：示出了经合并和RP-HPLC纯化的Arah蛋白的总蛋白染色。图6：示出了经合并和RP-HPLC纯化的Arah蛋白的免疫印迹。图7：示出了低剂量胶囊(0.5mg和1mg)的共混工艺流程图。图8：示出了高剂量胶囊(至少10mg)的共混工艺。图9：示出了来自112FA02411的RP-HLPC分析的色谱结果(GMP)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制剂，其包括：(a)包括含有特征性花生变应原的花生蛋白的花生粉，其中所述特征性花生变应原包括特征性Ara h1、特征性Ara h2和特征性Ara h6；和(b)至少一种赋形剂。

【技术特征摘要】
2013.03.14 US 61/784,9641.一种制剂，其包括：(a)包括含有特征性花生变应原的花生蛋白的花生粉，其中所述特征性花生变应原包括特征性Arah1、特征性Arah2和特征性Arah6；和(b)至少一种赋形剂。2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述特征性花生变应原通过反相高效液相色谱(RP-HPLC)表征。3.根据权利要求1所述的制剂，其中所述特征性花生变应原包括在相对于花生粉中的总花生蛋白含量的测定浓度下的Arah1、Arah2和Arah6。4.根据权利要求1所述的制剂，其中所述特征性花生变应原包括在相对于花生粉中Arah1、Arah2和Arah6彼此的测定浓度下的Arah1、Arah2和Arah6。5.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂包括约0.5mg至约1,000mg的花生蛋白。6.根据权利要求5所述的制剂，其中所述制剂包括约0.5mg、约1mg、约10mg、约100mg、约475mg或约1000mg的花生蛋白。7.根据权利要求5所述的制剂，其中所述花生粉是约10％至约15％的脱脂花生粉。8.根据权利要求所述的制剂7，其中所述花生粉是约12％脱脂花生粉。9.根据权利要求7所述的制剂，其中所述花生粉来源于轻度烘烤的花生。10.根据权利要求1所述的制剂，其中所述至少一种赋形剂包括一种或多种稀释剂、一种或多种助流剂、一种或多种润滑剂或一种或多种填充剂。11.根据权利要求10所述的制剂，其中所述至少一种赋形剂包括选自由下述组成的组的一种或多种稀释剂：藻酸及其盐、纤维素衍生物、微晶右旋糖、直链淀粉、硅酸镁铝、多糖酸、膨润土、明胶、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、交联聚维酮、聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、黄蓍胶、糊精、糖、磷酸二钙、天然或合成的树胶、聚乙烯吡咯烷酮、落叶松阿拉伯半乳聚糖、硅酸镁铝、聚乙二醇、蜡类、藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠、交联淀粉、交联聚合物、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸盐、粘土、羟基乙酸淀粉钠、天然海绵、表面活性剂、树脂、柑橘果肉、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸钠的组合淀粉及其组合。12.根据权利要求11所述的制剂，其中所述至少一种赋形剂进一步包括选自由下述组成的组的一种或多种助流剂：胶体二氧化硅、滑石及其组合。13.根据权利要求12所述的制剂，其中所述至少一种赋形剂进一步包括选自由下述组成的组的一种或多种润滑剂：硬脂酸、氢氧化钙、滑石、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠、碱金属和碱土金属盐、蜡、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇、甲氧基聚乙二醇、丙二醇、油酸钠、山嵛酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠及其组合。14.根据权利要求13所述的制剂，其中所述至少一种赋形剂进一步包括选自由下述组成的组的一种或多种填充剂：乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、右旋糖、葡聚糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预凝胶淀粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化钠、聚乙二醇及其组合。15.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂在给药之前混入掩味的食物中。16.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂被包囊。17.根据权利要求16所述的制剂，其中所述制剂被包囊在胶囊中。18.根据权利要求17所述的制剂，其中所述胶囊包含HPMC胶囊壳。19.根据权利要求1-18中任一项所述的制剂在制备用于使花生变态反应的受试者脱敏的药物中的用途。20.一种鉴定用于治疗以使花生变态...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·瓦尔泽，H·V·拉夫，
申请(专利权)人：艾慕恩治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US