包含β阻滞剂、转化酶抑制剂和抗高血压药或NSAID的药物组合物制造技术

本发明专利技术公开包含β阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(CEI)和第三种治疗药物的固定的药物组合物，所述组合物在治疗和预防心血管疾病中的用途，尤其是动脉高血压和/或稳定性冠状动脉疾病。本发明专利技术还公开药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含β阻滞剂、转化酶抑制剂和抗高血压药或NSAID的药物组合物
本专利技术涉及固定的药物组合物，其包含β阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(CEI)和第三种治疗药物，本专利技术还涉及所述组合物在治疗和预防心血管疾病中的用途，尤其是动脉高血压和/或稳定性冠状动脉疾病。更具体地讲，本专利技术涉及包含β阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(CEI)和第三种治疗药物的固定的药物组合物，其中：-β阻滞剂为比索洛尔或其与药学上可接受的酸的加成盐、其水合物和结晶形式，-转化酶抑制剂是培哚普利或其与药学上可接受的酸或碱的加成盐、它们的水合物和结晶形式，和-第三种治疗药物选自另一种抗高血压药或非甾体类抗炎药。
技术介绍
心血管疾病在发达国家和发展中国家中是主要死亡原因，它们占死亡人数的三分之一。与心血管疾病相关的死亡人数预计将在2030年增加至2330万。在欧洲，心血管疾病是男性和女性过早死亡和失能余生(disability-adjustedlifeyears)的主要原因，每年导致近410万人死亡，即所有死亡人数的46％。这些死亡人数中约有180万人(占所有死亡人数的20％)是由冠心病(CHD)引起的。欧洲六分之一的男性和七分之一的女性将死于心肌梗塞(MI)。高血压和冠状动脉疾病是心血管疾病连续体的主要步骤，最终导致晚期心脏病的发展。高血压是世界上死亡的主要原因，导致大约750万人死亡(约占死亡人数的13％)。冠状动脉疾病是高血压最常见的后果，在欧洲是死亡的主要原因。心力衰竭是最终的病理学，是许多心脏疾病的结果。目前死亡率仍然很高，5年存活率为50％。因此，有必要优化患者的护理和治疗策略。心血管疾病等慢性疾病通常需要长期的多种治疗，这会增加不遵守治疗的风险增加以及相关的安全问题。如果治疗覆盖的天数比例小于0.80，则患者被归类为不依从。固定的联合疗法可以通过减少每日片剂数量来简化治疗，因此它们有可能提高患者对治疗的依从性。对九项研究进行了荟萃分析(meta-analysis)，对固定组合和单一成分的给药进行了对比研究。调查了与单一成分给药的治疗相比遵循联合治疗的有效性。该荟萃分析评估了固定的联合疗法在不同临床环境中的应用，包括高血压、心力衰竭、心肌梗塞、高胆固醇血症、糖尿病、肺结核和人类免疫缺陷病毒感染。与单一成分的给药相比，该荟萃分析的结果显示遵循固定组合具有更好的依从性。接受固定组合的患者的依从率提高了26％。使用复方制剂治疗继发性心血管疾病已经得到越来越多的关注，并得到世界卫生组织(WHO)和世界心脏病联合会(WHF)的支持。欧洲心脏病学会(ESC)在其指南中，特别是2012年和2013年的指南，特别建议将β阻滞剂和CEI的联合疗法用于治疗和/或预防梗塞后心衰患者或房颤患者的动脉高血压。更为普遍的是，β阻滞剂和CEI也可以单独使用或者作为动脉高血压的初始治疗或维持治疗联合使用。已有两个目标用于治疗稳定性冠状动脉疾病，即：a)改善症状和控制心律：β阻滞剂被认为是一线治疗(直接作用于心脏，改善缺血区的灌注)，以及b)预防心血管事件的发生，特别是在有并发病症如高血压、心力衰竭或糖尿病的情况下。比索洛尔和培哚普利都是用于药物的经批准的活性成分，其已在世界范围内上市销售数年。因此它们的功效和耐受性已经获得很好的确定。包含这两种活性成分的药物广泛用于医疗实践中，并且通常是共同处方的。事实上，所讨论的药物具有共同的适应症，即高血压和冠状动脉疾病。此外，它们的作用机制是互补的，它们对心血管疾病中的致死率的有益作用已经在大规模临床试验中得到证实(比索洛尔的CIBIS研究和培哚普利的EUROPA研究)。与培哚普利共同处方的β阻滞剂包括醋丁洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、美托洛尔和奈比洛尔。比索洛尔是与培哚普利最常共同处方的β阻滞剂，其次是阿替洛尔。在两种相关目标适应症(即高血压和稳定性冠状动脉疾病)中共同处方的培哚普利和比索洛尔的剂量如下表所示：表1：培哚普利和比索洛尔的共同处方的数目–IMSHealth2011－2013；5个国家**IMS–2011年12月-2013年12月：5个国家，法国，匈牙利，比利时，意大利，罗马尼亚Diag:I10,I11,I20.9,I25&I50培普普利的剂量以精氨酸盐(2.5mg、5mg或10mg)或叔丁胺盐(2mg、4mg或8mg)的形式表示，比索洛尔的剂量以碱的形式表示。5mg剂量的精氨酸培哚普利、随后10mg是最常与比索洛尔2.5mg、5mg和10mg共同处方的剂量。因此，确实需要包含β阻滞剂和CEI的固定药物组合物，用于治疗和预防心血管疾病，更特别是用于治疗动脉高血压和稳定性冠状动脉疾病。正是在这种背景下，本专利技术建议开发一种新的固定组合，其包含β阻滞剂(例如比索洛尔)、选自CEI的抗高血压药(例如培哚普利)和至少一种第三种治疗药物，其选自另一种抗高血压药或非甾体类抗炎药(NSAID)。
技术实现思路
专利技术概述本专利技术涉及固定的药物组合物，其包含β阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(CEI)和至少一种第三种治疗药物，本专利技术还涉及所述组合物在治疗和预防心血管疾病中的用途，尤其是动脉高血压和/或稳定性冠状动脉疾病。更具体地讲，本专利技术涉及包含β阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(CEI)和至少一种第三种治疗药物的固定的药物组合物，其中：-β阻滞剂为比索洛尔或其与药学上可接受的酸的加成盐(尤其是其富马酸盐)、其水合物和结晶形式，-转化酶抑制剂为培哚普利或其与药学上可接受的酸或碱的加成盐(尤其是其叔丁胺盐、甲苯磺酸盐或精氨酸盐)、它们的水合物和结晶形式，和-选择下列的第三种治疗药物o另一种抗高血压药，即钙通道抑制剂或利尿剂，或o非甾体类抗炎药(NSAID)。优选使用的钙通道抑制剂属于二氢吡啶类，为氨氯地平或其与药学上可接受的酸或碱的加成盐(更特别是其苯磺酸盐或马来酸盐)、其水合物和结晶形式。优选使用的利尿剂为吲达帕胺或其与药学上可接受的酸或碱的加成盐、其水合物和结晶形式。优选使用的NSAID为乙酰水杨酸或阿司匹林或其与药学上可接受的酸或碱的加成盐、其水合物和结晶形式。专利技术详述本专利技术涉及固定的药物组合物，其包含比索洛尔或其药学上可接受的盐、其水合物和结晶形式，培哚普利或其药学上可接受的盐、其水合物和结晶形式以及第三种治疗药物，还涉及所述组合物在治疗或预防心血管疾病中的用途。本专利技术还涉及固定的药物组合物，其包含比索洛尔、培普普利和作为第三种治疗药物的钙通道抑制剂，其为氨氯地平或其药学上可接受的盐、其水合物和结晶形式，还涉及所述组合物在治疗或预防心血管疾病中的用途。本专利技术还涉及固定的药物组合物，其包含比索洛尔、培普普利和作为第三种治疗药物的利尿剂，其为吲达帕胺或其药学上可接受的盐、其水合物和结晶形式，还涉及所述组合物在治疗或预防心血管疾病中的用途。本专利技术还涉及固定的药物组合物，其包含比索洛尔、培普普利和作为第三种治疗药物的非甾体类抗炎药(NSAID)，其为乙酰水杨酸(也称为阿司匹林)或其药学上可接受的盐、其水合物和结晶形式，还涉及所述组合物在治疗或预防疾病中的用途。心血管疾病应当更准确地理解为动脉高血压或稳定性冠状动脉疾病的治疗或预防。比索洛尔，或式(I)的(R,S)1-[4-[[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]甲基]苯氧基]-3本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.固定的药物组合物，其包含比索洛尔及其药学上可接受的盐、培普普利及其药学上可接受的盐和：‑氨氯地平及其药学上可接受的盐，或‑吲达帕胺及其药学上可接受的盐，或‑乙酰水杨酸及其药学上可接受的盐，还包含一或多种药学上可接受的赋形剂、它们的水合物和它们的结晶形式组合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.20 FR 16535021.固定的药物组合物，其包含比索洛尔及其药学上可接受的盐、培普普利及其药学上可接受的盐和：-氨氯地平及其药学上可接受的盐，或-吲达帕胺及其药学上可接受的盐，或-乙酰水杨酸及其药学上可接受的盐，还包含一或多种药学上可接受的赋形剂、它们的水合物和它们的结晶形式组合。2.权利要求1的固定的药物组合物，其中所述药物组合物为胶囊。3.权利要求1或权利要求2的固定的药物组合物，其中：-比索洛尔及其药学上可接受的盐或-培哚普利及其药学上可接受的盐或-氨氯地平及其药学上可接受的盐或-吲达帕胺及其药学上可接受的盐均为微粒形式。4.权利要求1或权利要求2的固定的药物组合物，其中阿司匹林及其药学上可接受的盐为肠溶片剂形式。5.权利要求1－4中任一项的固定的药物组合物，其中比索洛尔为比索洛尔富马酸盐形式。6.权利要求1－4中任一项的固定的药物组合物，其中培哚普利为培哚普利叔丁胺或精氨酸培哚普利形式，更优选为精氨酸培哚普利形式。7.权利要求1－4中任一项的固定的药物组合物，其中氨氯地平为氨氯...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·冯克内彻滕，
申请(专利权)人：法国施维雅药厂，
类型：发明
国别省市：法国,FR