可用于治疗人类肿瘤学、神经病学和免疫学疾病的联芳基化合物制造技术

本发明专利技术提供可用作布鲁顿氏酪氨酸激酶的抑制剂且展现其合意特征的化合物及其组合物。

【技术实现步骤摘要】
可用于治疗人类肿瘤学、神经病学和免疫学疾病的联芳基化合物本申请是基于申请日为2014年12月11日，申请号为201480071422.6(PCT/US2014/069853)，专利技术名称为：“可用于治疗人类肿瘤学、神经病学和免疫学疾病的联芳基化合物”的专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求2013年12月11日提交的美国临时专利申请序列号61/914,886的优先权，该临时申请的全部内容在此以引用方式并入。专利技术背景蛋白激酶为由超过500种蛋白质组成的多基因大家族，其在肿瘤学、神经学和免疫学中的许多人类疾病的发展和治疗中起重要作用。Tec激酶为由五个成员(Tec(表达于肝细胞癌中的酪氨酸激酶)、Btk(布鲁顿氏酪氨酸激酶)、Itk(介白素-2(IL-2)诱导型T细胞激酶；也称为Emt或Tsk)、Rlk(静息淋巴细胞激酶；也称为Txk)和Bmx(染色体X上的骨髓酪氨酸激酶基因；也称为Etk))组成的非受体酪氨酸激酶且主要表达于造血细胞中，但在内皮细胞和肝细胞中已检测到Bmx和Tec的表达。Tec激酶(Itk、Rlk和Tec)表达于T细胞中且全部在T细胞受体(TCR)下游活化。Btk为B细胞受体(BCR)信号传导的下游介体，其参与调节B细胞活化、增殖和分化。更具体来说，Btk含有可结合磷脂酰肌醇三磷酸(3,4,5)(PIP3)的PH域。PIP3结合诱导Btk使磷脂酶C(PLCγ)磷酸化，此举又使PIP2水解，产生两个第二信使，即肌醇三磷酸(IP3)和二酰甘油(DAG)，由此活化蛋白激酶PKC，随后再诱导B细胞信号传导。损坏Btk酶活性的突变会导致XLA综合征(X连锁无丙种球蛋白血症)，即一种原发性免疫缺陷。鉴于Tec激酶在B细胞和T细胞信号传导中发挥重要作用，Tec激酶为自身免疫性病症的目标标靶。因此，本领域中非常需要Btk的有效抑制剂。本专利技术满足这些和其它需要。专利技术概述在某些实施方案中，本专利技术提供一种式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、Q1、Q2、Q3、A1、A2和A3各自如本文中的类别和子类中所定义和描述。某些实施方案的详述在一些实施方案中，本专利技术提供一种式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：A1和A2中一个为C-R6，且A1和A2中另一个为C-R6或N；A3选自C-H或N，且当A1或A2为N时为C-H；Q1选自C-R7和N；Q2选自C-R7和N；Q3选自C-R7和N；其中Q1、Q2和Q3中至多一个为N；R1为-N(R)2或选自以下各项的任选地经取代的基团：苯基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基、7至10元饱和或部分不饱和双环碳环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元饱和或部分不饱和双环杂环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元双环杂芳基和8至10元双环芳基；R2为H或任选地经取代的C1-6脂族，或R1和R2与其居间原子(interveningatom)一起形成选自以下的任选地经取代的环：具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元双环杂环基、以及具有1至4个选自氧、氮的杂原子的7至10元双环杂芳基；R3选自H、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R和任选地经取代的C1-6脂族；R4选自卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2R、-OC(O)N(R)2和任选地经取代的C1-6脂族；或R3和R4与其居间原子一起形成任选地经取代的稠合环A，其中稠合环A选自稠合5至7元单环碳环和具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的稠合5至7元杂环；R5选自H、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂族、苯基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基、7至10元饱和或部分不饱和双环碳环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元饱和或部分不饱和双环杂环基、具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的7至10元双环杂芳基、或8至10元双环芳基；R6和R7各自独立地选自H、卤素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2R、-OC(O)N(R)2或任选地经取代的C1-6脂族；且各R独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团：C1-6脂族、苯基、3至8元饱和或部分不饱和碳环基环、具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基或具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基；或：同一个氮上的两个R基团与其居间原子一起形成任选地经取代的选自以下的环：具有1至2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基、或具有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子的5至6元杂芳基。定义本专利技术的化合物包括上文大体描述的化合物，且由本文中所公开的类别、子类和种类进一步加以说明。如本文中所使用，除非另外指出，否则将应用以下定义。出于本专利技术的目的，根据元素周期表CAS版、化学和物理学手册第75版鉴别化学元素。另外，有机化学的一般原理描述于以下文献中：“OrganicChemistry”,ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999；和“March’sAdvancedOrganicChemistry”,第5版,Smith,M.B.和March,J.编,JohnWiley&Sons,NewYork:2001，所述文献的全部内容在此以引用方式并入。本文中所使用的缩写具有其在化学和生物学技术内的习知含义。本文中所阐述的化学结构和化学式是根据化学技术中已知的化合价标准规则来构建。如本文中所使用的术语“脂族”或“脂族基团”意谓完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(即，非支链)或支链、经取代或未经取代的烃链，或者完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但并非芳族的单环烃或双环烃(本文中也称为“碳环基”、“环脂族”或“环烷基”)，其与分子的其余部分具有单一连接点。除非另外说明，否则脂族基团含有1至6个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1至5个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1至4个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1至3个脂族碳原子，且在其它实施方案中，脂族基团含有1至2个脂族碳原子。在一些实施方案中，“环脂族”(或“碳环基”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但并非芳族的单本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.由下式表示的化合物：

【技术特征摘要】
2013.12.11 US 61/914,8861.由下式表示的化合物：2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由下式表示：3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由下式表示：4.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由下式表示：5.制备由下式表示的化合物的方法：包括以下步骤：将式(1)化合物与2,4-二氯嘧啶反应得到式(2)化合物。6.制备由下式表示的化合物的方法：包括以下步骤：将式(2)化合物与1-甲基-吡唑-4-胺反应得到式(3)化合物。7.制备由下式表示的化合物的方法：包括以下步骤：将式(3)化合物脱保护得到式(4)化合物。8.制备由下式表示的化合物的方法：包括以下步骤：使用HCl将式(3)...

【专利技术属性】
技术研发人员：BT霍普金斯，B马，TR陈，L孙，L张，G库马拉维尔，JP利斯西卡托斯，K科赫，H苗，
申请(专利权)人：比奥根MA公司，苏尼西斯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US