本发明专利技术涉及生物医学中神经病学、老年医学及神经药理学领域，具体涉及抗癫痫药噻加宾（Tiagabine）的新的药用用途，本发明专利技术基于帕金森病的病理特征和GABA在中枢神经系统和免疫系统的抑制性作用，在神经毒素诱导的帕金森病小鼠模型中进行试验，结果显示，噻加宾（Tiagabine，γ-氨基丁酸转运体拮抗剂）通过增强γ-氨基丁酸（GABA）能系统活性，抑制神经炎症，从而保护多巴胺能神经元，对帕金森病具有治疗作用。可制备治疗多巴胺能神经元损伤药物以及治疗帕金森病的药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医学中神经病学、老年医学及神经药理学领域，具体涉及抗癫痫 药噻加宾（Tiagabine)的新的药用用途,更具体地,涉及噻加宾在制备治疗多巴胺能神经元 损伤药物中的用途以及在帕金森病中的保护效应。
技术介绍
研究显示了帕金森病（PD)是一种慢性的中枢神经系统退行性疾病，其发病率随年 龄的增加而增大，据报道，在我国65岁以上的人群中ro的发病率约为1. 5%，随着人口老龄 化进程的发展，帕金森病病人的人数呈逐年增多趋势。目前帕金森病的确切致病原因尚不 清楚，业界普遍的观点认为其病因有环境因素，也有遗传因素，或是由两者共同引发（Vila Mand Przedborski S. Nature Medicine 2004; 10Suppl:S58_62)。研究显不帕金森病表现 为中脑黑质部位多巴胺能神经元的进行性丢失，神经兴奋性毒、神经炎症等可以导致多巴 胺能神经元的凋亡，是ro重要的病理机制。 临床针对ro的治疗主要包括两大治疗策略：1)以左旋多巴（L-DOPA)为主的药物 治疗；2)基于深部脑刺激（DBS)的物理治疗。实践显示，这些治疗策略均存在局限性，其中， 左旋多巴使用6年左右之后，疗效会下降，并且多数ro患者常伴发出现开关现象、运动 障碍等严重并发症；而深部脑刺激（DBS)治疗存在一定的手术风险，且费用昂贵。 噻加宾（Tiagabine)是一种哌陡衍生物，其通过拮抗Y -氨基丁酸转运体的功能 从而增强Y -氨基丁酸（GABA)能神经传导；Y _氨基丁酸（GABA)是中枢神经系统最主要 的抑制性递质。癫痫是一类电活动异常为主要特征的神经系统疾病，在临床上噻加宾被 用于治疗癫痫，其机制在于加强GABA能系统的活性。近来有研究表明，GABA在免疫系统 中同样具有抑制性功能（Fontainhas A etal.PLoS 0ne2011;6 (l):el5973;BhatRetal. ProcNatlAcadSciUSA, 2010. 107 (6):p.2580-5;LeeMetal. Glia, 2011. 59 (I):p. 152-65)。 本申请的专利技术人拟提供抗癫痫药噻加宾的新的药用用途，具体地，涉及噻加宾在 制备治疗多巴胺能神经元损伤药物中的用途以及在帕金森病中的保护效应。 与本专利技术先关的现有技术有： Bhat R. et al. , Inhibitory role for GABA in autoimmune inflammation. ProcNatlAcadSci USA, 2010;107(6):p. 2580-5. Bocchini V, Mazzol la R, Barluzzi R, Blasi E, Sick P, Kettenmann H. An immortali zed cell line expresses properties of activated microglial cells. JNeurosci Res. 1992;31(4):616-21. Fontainhas AM, Wang M, Liang KJ, Chen S, Mettu P, Damani M, Fariss RN, Li ff, Wong WT. Microglial morphology and dynamic behavior isregulated by ionotropic glutamatergic and GABAergic neurotransmission. PLoS One. 2011;6(I):e15973. Lee M1Schwab C1McGeer PL. Astrocytes are GABAergic cells that modulatemicroglial activity. Glia. 2011;59(I):152-65. Vila M, Przedborski S. Genetic clues to the pathogenesis of Parkinson' sdisease. NatMed. 2004;lOSuppl:S58-62. 〇
技术实现思路
本专利技术的目的是提供，本发 明的进一步目的是提供噻加宾在制备治疗帕金森病的药物中的用途。 本专利技术基于帕金森病的病理特征和GABA在中枢神经系统和免疫系统的抑制性 作用，在神经毒素诱导的帕金森病小鼠模型中进行试验，结果显示，噻加宾（Tiagabine， Y _氨基丁酸转运体拮抗剂）通过增强Y _氨基丁酸（GABA)能系统活性，抑制神经炎症，从 而保护多巴胺能神经元，对帕金森病具有治疗作用。 在本专利技术的第一方面，提供了抗癫痫药噻加宾的一种抑制小胶质细胞激活的新功 能，包括离体实验和在体实验两个方面。 离体部分包括步骤： (i)培养永生化的小鼠小胶质细胞（BV2) (BocchiniVetal. Journal of Neuroscience Research 1992;31 (4):616_621)，实验分为四组：对照组；Tiagabine 给药 组；LPS 给药组（I ii g/ml)和 Tiagabine (50 ii M)与 LPS 共给药组； (ii) LPS可激活（i)中BV2细胞，表现为：1)核转录因子NF-K B入核增加；2)核 转录因子NF-k B的活性增大，Tiagabine自身对（i)中BV2细胞的NF-k B定位没有影响， 而Tiagabine可抑制（i)中LPS刺激的BV2细胞内NF-k B的活性。 在本专利技术的另一优选例中还包括给予不同浓度的Tiagabine (1，5,10,50,100， 500 u M) 在体部分包括步骤： (i) 10-14周龄雄性C57BL/6,实验分为三组：对照组；MPTP给药组（20mg/kg体 重，4次腹腔注射，每次间隔2小时）；Tiagabine (lmg/kg体重，第一次MPTP给药前1小时 腹腔注射）与MPTP共给药组； (ii) MPTP可激活（i)中的黑质-纹状体通路中的小胶质细胞，表现为：1)胞体变 大；2)突起增多；而Tiagabine可以抑制（i)中MPTP刺激下黑质-纹状体通路中小胶质细 胞的活化。 在另一优选例中包括步骤： (i) 10-14周龄雄性C57BL/6,实验分为三组：对照组；LPS给药组（0. 5 ill黑质内 注射，浓度为5 ii g/ yl) Jiagabine (lmg/kg体重，LPS给药前1小时腹腔注射，LPS黑质 内注射后每日1次，连续3日）与LPS共给药组； (ii) LPS可激活（i)中的黑质-纹状体通路中的小胶质细胞，表现为：1)胞体变 大；2)突起增多；而Tiagabine可以抑制（i)中LPS刺激下黑质-纹状体通路中小胶质细 胞的活化。 在本专利技术的第二方面，用上述方法获得Tiagabine抑制小胶质细胞的模型后，对 多巴胺能细胞具有保护作用，包括离体实验和在体实验两个方面。 离体部分包括步骤： ( i )收集本专利技术的第一方面离体部分（i )中BV本文档来自技高网...
【技术保护点】
噻加宾在制备神经细胞损伤保护药物中的用途；所述的噻加宾是γ‑氨基丁酸转运体拮抗剂。
【技术特征摘要】
1. 噻加宾在制备神经细胞损伤保护药物中的用途；所述的噻加宾是氨基丁酸转运 体拮抗剂。2. 噻加宾在制备治疗多巴胺能神经元损伤药物中的用途。3. 噻加宾在制备治疗多巴胺能神经细胞损伤相关疾病的药物中的用途。4....
【专利技术属性】
技术研发人员：黄芳，刘杰，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海;31
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